Manglende effekt ved generisk bytte

Fråga: En farmasøyt har i lengre tid, og ved tjeneste på flere apotek forskjellige steder på Østlandet, erfart at pasienter som tidligere har brukt Imovane (zopiklon), klager over manglende effekt av synonympreparat. Hun synes det er påfallende mange som gir slik tilbakemelding. Er det forskjeller i virkestoff (krystallform eller annet), eller øvrig sammensetning mellom originalpreparat og generika som kan forklare dette?

Svar: En oversikt over de forskjellige zopiklonpreparater på det norske markedet er tilgjengelig på Statens legemiddelverk's hjemmeside (1). For å avklare problemer med manglende effekt ved generisk bytte er det behov for nærmere informasjon om:

- virkestoff med samme kjemiske struktur
- renhet av virkestoff og øvrige innholdstoffer
- grenseverdi for virkestoffinnhold for de forskjellige preparatene
- verdi for virkestoffmengde i forhold til øvre/nedre grense
- krav til biotilgjengelighet, vurdert som AUC eller Cmax
- verdier for biotilgjengelighet i forhold til øvre/nedre grense
- hjelpestoffer, og eventuelle forskjeller

Vi har derfor kontaktet Statens legemiddelverk, og gjengir nedenfor svaret de har gitt (2):

'Det henvises til tidligere henvendelse vedrørende mulig manglende effekt ved anvendelse av generika til Imovane (zoplikon). RELIS hadde i den sammenheng en rekke spørsmål vedrørende farmasøytisk-kjemiske egenskaper og bioekvivalens til de preparater som er definert som generisk utbyttbare til Imovane. Vi beklager at en del av de spørsmål som er stilt, kun kan besvares delvis pga hensyn til firmaenes krav om konfidensialitet. Avd for legemiddelgodkjenning kan imidlertidig opplyse følgende mht innsendt dokumentasjon for genrika til Imovane:

Krav til farmasøytisk-kjemiske egenskaper Ved gjennomgang av den farmasøyt-kjemiske dokumentasjonen, er det ikke funnet noe som kan tyde på at det er forskjeller i bioekvivalens for de ulike zopiklon preparatene. Virkestoffet blir benyttet i sin opprinnelige form, og ikke som salt. Selve formuleringen er en enkel immediate release tablett, og oppløsningsprinsippet og framstillingsmetode er ganske lik for alle. Hjelpestoffer benyttet er også stort sett de samme, og er alle vanlige, velkjente hjelpestoffer. Spesifikasjoner for frisetting, henfall, mengde aktivt stoff og nedbrytningsprodukter er lik. Emballasjen som brukes er standard for tabletter, og holdbarhetstider er vurdert av SLV og skal ikke influere på kvaliteten av legemiddelet.

Krav til bioekvivalens For nye generika består den kliniske dokumentasjonen som regel av bioekvialensstudier. Det stilles bestemte krav til slike studier i EUs guideline: CPMP "Note for guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" 2001. Denne guidelinen gjelder for hele EU-området og Statens legemiddelverk vurderer også bioekvivalensstudier etter denne retningslinjen. Guidelinen finnes for øvrig på følgende adresse: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/140198en.pdf

I bioekvialensstudier sammenlignes biotilgjengeligheten til det søkte generikumet med originalpreparatet i friske frivillige personer. 90%-konfidensintervallet for AUC-ratio og Cmax-ratio skal ligge innenfor et intervall på 0.80-1.25. I noen tilfeller (f.eks. ved smalt terapeutisk vindu) kan det være nødvendig med strengere grenser, mens i andre tilfeller kan man godta videre grenser (dette gjelder særlig for Cmax). Men dette skal begrunnes i hvert enkelt tilfelle og man skal ta hensyn til sikkerhet og effekt for pasienter som skal bytte mellom formuleringene. Men generelt så har man altså vedtatt i EU at en forskjell i AUC og Cmax på -20% og +25% ikke har noen klinisk betydning for de fleste preparater.

Når det gjelder de tre generikaene til Imovane (Zopiclon Ratiopharm, Zopiclone Alpharma og Zopiklon NM Pharma), oppfylte de alle sammen kravene til bioekvivalens for AUC og Cmax. Det var ingen av preparatene som lå konsekvent ned mot nedre grense. Imovane Orifarm er parallellimport av Imovane Aventis og dermed samme produkt.

Alle de tre preparatene inneholder stort sett de samme hjelpestoffene (mengdene kan variere noe) og de er alle velkjente stoffer. Det antas derfor ikke at noen av disse hjelpestoffene vil ha noen innvirkning på effekten. Bioekvivalensstudiene viser jo også at preparatene har en biotilgjengelighet som kan sammenlignes med originalpreparatets, og man vil derfor anta at effekten også vil være sammenlignbar med originalpreparatets.

Det beklages at SLV ikke kan gi mer spesifikk informasjon om de ulike preparater. Dersom RELIS fortsatt erfarer at manglende effekt for de generisk utbyttbare preparater til Imovane er et relevant problem, anmodes det om at det rettes en henvendelse til avd for legemiddelbruk, SLV, for videre utredelse av problemstillingen.'

Konklusjon: Det foreligger så langt ikke opplysninger om forskjeller ved zopiklonpreparater tilgjengelig på det norske markedet som kan forklare rapportert manglende effekt ved generisk bytte.

1. Statens legemiddelverk. http://www.legemiddelverket.no/nyheter/bytteliste/bytteliste.htm, byttelista 2003-06-01.xls.
2. Medisinsk seksjon, Statens legemiddelverk, brev 3. november 2003.