CK-stigning under behandling med klozapin og olanzapin

Fråga: En lege ønsker nærmere opplysninger om CK-stigning hos pasienter som behandles med antipsykotika. Bakgrunn for henvendelsen er at man har sett dette hos to pasienter (se nedenfor), men det ble ikke sett tegn til rhabdomyolyse hos noen av disse. Forekommer det at preparatene Zyprexa og Leponex gir så høye verdier uten at pasientene får rhabdomyolyse? Pasient 1: Pasienten hadde brukt Leponex (klozapin) tidligere, men hadde autoseponert og behandlingen var nå relativt nylig gjeninnsatt. Ble somatisk svært dårlig og innlagt på sykehus. Fikk forsert alkalisk dialyse og utviklet etterhvert nyresvikt. Serumspeil var normalt ved innkomst og man målte CK på 55000. Pasient 2: Denne pasienten hadde tidligere brukt Zyprexa (olanzapin), hadde skiftet til Trilafon (perfenazin) i en periode, men var nå tilbake på Zyprexa. Man målte CK på 13000, men pasienten hadde ingen kliniske symptomer. Pasienten hadde omtrent samtidig med at behandling med Zyprexa ble gjeninnsatt begynt å trene mer enn tidligere. Kan økt fysisk aktivitet (muskelaktivitet) alene forklare en slik CK-stigning?

Svar: Forhøyede CK-verdier uten andre tegn på malignt nevroleptikasyndrom eller muskelskade er rapportert for flere antipsykotika, blant annet klozapin og olanzapin (1). Det er få oversikter over hvor høye verdier som er målt i disse tilfellene, men vi har gjennomgått enkelte oversiktsartikler og kasuistikker for å få et bilde av størrelsesordenen. Forekomsten avhenger av kriteriene for å definere en økning. I en av oversiktsartiklene om emnet har man tatt utgangspunkt i økning på over 5 ganger øvre normalgrense, for ikke å inkludere økning som skyldes fysisk aktivitet, traumer eller mer uspesifikke årsaker. For klozapin anslås at 11-13 % av pasientene har en markert CK-stigning (2,3), mens antallet pasienter som har verdier over øvre normalverdi muligens er høyere. Meltzer og medarbeidere (3) gjennomgikk sCK-verdier hos en gruppe pasienter som ble behandlet med forskjellige antipsykotika. De høyeste verdiene i klozapingruppen var 11004 og 27060 IE/l, mens enkelte olanzapinbehandlede pasienter hadde 15100, 8150 og 8920 IE/l. Scelsa og medarbeidere (4) fant en forekomst av CK-verdi over høyeste normalverdi hos 78% av pasientene. 3 av 37 pasienter hadde ekstremt høye CK-verdier, dvs. over 20000 IE/l, og de to høyeste verdiene var mellom 40000 og 50000 IE/l.

Kirson og medarbeidere (5) beskriver to pasienter som fikk kraftig økt serum-CK under behandling med klozapin, med en økning fra 300-670 U/l til 34360 U/L etter behandling i 8 ½ måned. Pasienten var ellers asymptomatisk, leverenzymer var lett forhøyet. Etter seponering, hydrering og alkalinisering av urin var verdiene nede på 325 U/l etter 7 dager. Den andre pasienten fikk påvist en serum CK-verdi på 47195 U/l etter 14 måneders behandling, også han var asymptomatisk, men hadde forhøyede leverenzymer. Etter seponering og behandling ble CK-verdien raskt normalisert. Reznik og medarbeidere (2) fant CK-stigning hos 13 av 94 pasienter, med verdier opptil ca. 3400 IE/l. Det er også beskrevet pasienter som har hatt et klozapinassosiert malignt nevroleptikasyndrom med markert eller lett muskelrigiditet, hvor CK-verdiene har vært vesentlig lavere, henholdsvis 1500 og 189 U/l (6).

Boot og de Haan (7) beskriver en pasient som hadde s-CK på 6840 U/l etter flere ukers behandling med olanzapin, men ingen symptomer på nevroleptikasyndrom og uten at man fant andre årsaker til økningen. Verdiene ble redusert ved dosereduksjon, ble normalisert under klozapinbehandling og steg igjen da pasienten startet med kvetiapin. Marcus og medarbeidere (1) beskriver en pasient som ble behandlet med 10 mg olanzapin daglig etter at andre antipsykotika ikke hadde gitt ønsket effekt. Den siste av disse, clothiapin, var seponert 8 dager før han startet med olanzapin, og etter 3 dager med olanzapin ble han innlagt på sykehus på grunn av sin psykiske lidelse. Ved innleggelse hadde han CK på 2252 U/l og noe forhøyet ASAT, men ikke myalgi. Han fikk diagnosen rhabdomyolyse ut fra CK-verdien, som steg til en maksimalverdi på 4000 U/l.

Konklusjon: Økt serum kreatin kinase uten andre muskelsymptomer er beskrevet for både klozapin og olanzapin. Det er også funnet svært høye verdier i samme størrelsesorden som det som er målt hos de aktuelle pasientene, med de fleste verdiene som gjengis i studier og oversiktsartikler er lavere. Når det gjelder tolkning av CK-verdier i forhold til treningsaktivitet, henvises til klinisk-kjemisk laboratorium eller en avdeling for fysikalsk medisin eller idrettsmedisin.

1. Marcus EL et al. Marked Elevation of Serum Creatine Kinase Associated with Olanzapine Therapy. Ann Pharmacother 1999; 33: 697-700.
2. Reznik I et al. Myotoxicity and Neurotoxicity during Clozapine Treatment. Clinical Neuropharmacology 2000; 23 (5): 276-80.
3. Meltzer HY et al. Marked Elevations of Serum Creatine Kinase Activity Associated with Antipsychotic Drug Treatment. Neuropsychopharmacology 1996; 15 (4): 395-405.
4. Scelsa SN et al. Clozapine-induced myotoxicity in patients with chronic psychotic disorders. Neurology 1996; 47 (6): 1518-23.
5. Kirson JI et al. Severe Elevations in Serum Creatine Kinase Associated With Clozapine. J Clin Psychopharmacol 1995; 15 (4): 287-8.
6. Karagianis JL et al. Clozapine-Associated Neuroleptic Malignant Syndrome: Two New Cases and a Review of the Literature. Ann Pharmacother 1999; 33: 623-30.
7. Boot E, de Haan L. Massive increase in serum creatine kinase during olanzapine and quetiapine treatment, not during treatment with clozapine. Psychopharmacology 2000; 150: 347-8.