Bivirkning av Flagyl

Fråga: En 27 år gammel mann er blitt behandlet med Flagyl (metronidazol) mot partners Gardnerella-infeksjon. Doseringen var 5 tabletter à 400 mg første og tredje dag i henhold til standarddosering ved denne indikasjon. Pasienten oppsøkte lege 4 uker etter avsluttet behandling med parestesier i hendene, spesielt vedvarende mindre følelse i 4. og 5. finger på begge hender, og asteni. Han har etter alt å dømme også sopputslett i ansikt og munnhule. Pasienten er fra før frisk og bruker ikke andre medikamenter. Legen finner lite grunnlag for at pasientens manglede følelse i hendene kan skyldes debut av Carpal tunnelsyndrom, og mistenker heller Flagyl, selv om medikamentet vanligvis gir nevropatier etter langtidsbruk og høye doser.

Svar: Ifølge den godkjente preparatomtalen (SPC) er det rapportert tilfeller av reversibel perifer sensorisk nevropati ved langvarig og intensiv behandling med totaldoser over 30 g metronidazol (1). En rekke andre kilder omtaler perifere nevropatier som en hyppig forekommende bivirkning, som oftest relatert til høye intravenøse eller perorale doser metronidazol over lang tid. I de fleste tilfeller går symptomene gradvis tilbake i løpet av noen uker til måneder etter seponering, i sjeldnere tilfeller kan det ta lengre tid eller problemet vedvare. Mekanismen er ikke endelig klarlagt, men skyldes sannsynligvis toksisk effekt på sentralnervesystemet (2,3).

Ved gjennomgang av standard oppslagsverk og søk i databaser (MEDLINE, EMBASE) er det lite opplysninger om nevropatier/perifere nevropatier/parestesier etter korttidsbehandling med metronidazol ved tilsvarende doseringsregime som i dette tilfellet. En kasuistikk beskriver en 49 år gammel kvinne med fortsatt nevrologisk svakhet i hånd og legg 18 måneder etter inntak av 400 mg metronidazol 3 ganger daglig i 9 dager ved inflammatorisk tarmsykdom. Omfattende utredning ga ikke andre holdepunkter som forklaring på symptomene enn medikamentbruken (4).

Fire pasienter med metronidazolassosiert sensoriske symptomer hadde alle brukt forskjellig dosering, hvorav ett tilfelle topikalt. Sensoriske plager vedvarte uten videre progresjon i to av tilfellene etter seponering, i ett tilfelle forsvant symptomene, og i det fjerde førte nedsatt dosering til delvis bedring. Pasientene ble nærmere utredet med elektrodiagnostiske undersøkelser og nerve- eller muskelbiopsi. Nevropati i små fibre hos samtlige skyldtes ifølge forfatterne sannsynligvis metronidazol. De undersøkte ytterligere 30 pasienter med rapportert nevropati etter metronidazolbruk med hensyn på nerveledningsevne. Det var normale funn hos noen av pasientene, og forfatterne konkluderte derfor med at sensoriske symptomer knyttet til bruk av metronidazol som oftest skyldes dysfunskjon i små nervefibre, i noen tilfeller også i større nervefibre (5,6).

RELIS (7) og de svenske legemiddelinformasjonssentrene (8) har også utredet spørsmål om parestesier og perifere nevropatier etter bruk av metronidazol ved forskjellige indikasjoner, doser og behandlingstid. Utredningene kan oppsummeres slik: Perifere nevropatier er en vel dokumentert bivirkning av metronidazol etter langtidsbehandling og høye doser. Likevel kan reaksjon forekomme etter korttidsterapi og lavere doser metronidazol. Symptomene går gradvis tilbake etter seponering, vanligvis i løpet av uker eller måneder, i sjeldne tilfeller blir de permanente. Dosereduksjon frarådes på grunn av risiko for forverring av symptomene uavhengig av dosering, og reeksponering bør unngås dersom nevropatier har forekommet ved tidligere bruk.

Spontanrapporterte legemiddelbivirkninger til Statens legemiddelverk og Verdens helseorganisajson bekrefter at perifere nevropatier stadig forekommer ved bruk av metronidazol, men enkeltrapportene gir lite detaljer med hensyn på indikasjon, dosering, behandlingstid og årsakssammenheng.

Konklusjon Perifere nevropatier er en kjent bivirkning av metronidazol med varierende alvorlighetsgrad, og er i enkelte tilfeller også rapportert ved lave doser og kort tids bruk. Symptomene går gradvis tilbake ved seponering, men kan i sjeldne tilfeller forbli permanente. Dosereduksjon er ikke å anbefale ved oppstått nevropati, og i slike tilfeller bør reeksponering unngås.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Flagyl. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (sist endret: 1. oktober 2004).
2. Clinical Pharmacology © 2004 database. Metronidazole. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com, søk 18. november 2004.
3. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 977.
4. Rustscheff S, Hulten S. An unexpected and severe neurologiacl disorder with permanent disability acquired during short-course treatment with metronidazole. Scand J Infect Dis 279-80.
5. Zivkovic SA et al. Sensory neuropathy associated with metronidazole: Report of four cases and review of the literature. (Abstract.) J Clin Neuromuscular Disease 2001; vol. 3 (1): 8-12.
6. Aronson JK, editor. Side Effects of Drugs Annual 2003; 26: 324.
7. RELIS database 2003; sp.nr. 1058, RELIS Midt-Norge. www.relis.no
8. Drugline database (Sverige) 1998; sp.nr. 15607, 1998; sp.nr. 15638, 1999; sp.nr. 15705, 2003; sp.nr. 19980.