Bivirkninger av korttidsbehandling med høydose prednisolon

Fråga: Lege ønsker opplysninger om bivirkninger og bivirkningsrisiko ved kortvarig høydosebehandling med prednisolon. Den konkrete bakgrunn for spørsmålet er behandling av ansiktslammelser der det er etablert et regime med prednisolon 60-80 mg per dag i 1-3 uker (1 mg/kg kroppsvekt), evt. nedtrappende mot slutten av behandlingsperioden.

Svar: Bruk av steroidbehandling ved facialisparese er undersøkt i en rekke studier med publiserte arbeider fra 50 år tilbake i tiden (1). Det foreligger også flere studier fra de senere år for å undersøke effekten av steroider alene eller i kombinasjonsbehandling, men det synes som om spørsmålet om bivirkningsrisiko og toksisitet i liten grad er blitt berørt i flere av de publiserte arbeider (2-4). I en studie som omfattet 42 barn, der halvparten ble behandlet med metylprednisolon (1 mg/kg/dag), er det anført at det ikke ble observert bivirkninger som førte til at pasienter ble trukket ut av studien (5).

Steroider binder seg til høyaffinitetsreseptorer som er tilstedeværende i alle typer av humane celler, noe som ikke bare ligger til grunn for tilsiktede effekter, men også den brede bivirkningsprofilen. De fleste bivirkninger av steroider viser en relasjon til behandlingsdose- og tid. I alminnelighet er det antatt at risikoen for bivirkninger øker ved peroral medikasjon som strekker seg ut over 2-3 uker (6). Imidlertid er det en rekke holdepunkter for at flere typer av bivirkninger kan inntre etter enda kortere tids behandling med slike midler. Et behandlingsregime med prednisolon i doser på 60-80 mg per dag i opp til 3 uker, som er en relativt lang behandling på et høydosert nivå, må anses å representere en risikofaktor for medikamentelt utløste bivirkninger.

Ved gjennomgang av litteratur, tilgjengelige kilder og kontakt med WHO, har vi foreløpig ikke funnet informasjon om bredt anlagte og gjennomførte studier som kan kaste et mer fullstendig lys over den omfattende problemstillingen som her blir reist. Det finnes derimot en del spredt dokumentasjon basert på observasjoner fra ulike pasientpopulasjoner og undersøkelser som her vil bli referert. Noen data fra WHOs bivirkningsdatabase er også tatt med.

Det nevnes for øvrig at SARS-epidemien, som involverte behandlingsregimer med høydoserte kortikosteroider, er blitt analysert med hensyn til medikamentelle bivirkninger og har generert en viss kunnskap vedrørende den aktuelle problemstilling. Spørsmålet om verdien av disse data i en bredere sammenheng blir derimot høyst diskutabel, da observasjonene tar utgangspunkt i en svært spesiell og dårlig pasientgruppe som trolig har en bivirkningsrisiko som vil atskille seg kvantitativt og kvalitativt fra andre pasientgrupper, blant annet gruppen med facialisparese.

I tråd med dette er en generell kommentar og et forbehold til flere av de foreliggende bivirkningsdata og frekvensangivelser betinget i at de refererer seg til pasientgrupper med ulik grunnsykdom. Det kan ikke utelukkes at risikoen for en bestemt bivirkningstype påvirkes av underliggende sykdom i tillegg til alder og kjønn og følgelig er det ikke gitt at bivirkningsforekomst i en sykdomsgruppe kan ekstrapoleres til andre grupper.

Psykiatriske bivirkninger. Psykiatriske bivirkninger kommer ofte i løpet av første 2 uker ved kortikosteroid-terapi og kan arte seg ved mild eufori til hypomani, depresjon, humørsvingninger og psykose (7). Det er holdepunkter for en doserelasjon, bl.a. er det observert en nær 20% økning i risiko for alvorlig psykiatrisk sykdom når dosene overstiger 80 mg/døgn (8). Det er interessant å merke seg at mekanismene som ligger til grunn for de pyskiatriske bivirkninger ved steroider i økende grad er forstått, blant annet er det antatt at steroidenes evne til å suprimere ekspresjon av den serotonerge reseptoren 5-HT1A spiller en viktig rolle for den medikamentelt utløste depresjon ved disse stoffer (9).

Eksempler på studier: 1. I en studie med 50 øyepasienter som ble behandlet med metylprednisolon eller fluokortolon med i gjennomsnitt 119 +/- 41 mg i 8 dager fikk 26-34% av pasientene hypomant syndrom og 10-12% depressive symptomer (10).

2. I en annen studie med 12 friske frivillige som ble behandlet med prednison 80 mg i 5 dager fikk 9 personer atferdsmessige forandringer med utslag som hevet stemningsleie, irritabilitet, labilitet, angst og depersonalisering (11).

Kognitive effekter: Svekket hukommelse kan inntre etter 4-5 dagers behandling med deksametason eller prednison (7).

Diabetes mellitus: Glukokortikoider øker glukoneogenese og gir en økning i glukosenivå i blod på 10-20% (12). Det er klinisk erfaring for at en latent diabetes kan presipiteres etter bare få enkeltdoser på 25-30 mg av prednisolon og bli insulinkrevende.

1. I en studie av 25 pasienter med nevrologisk sykdom (av ulike typer) som ble behandlet med prednisolon 30-60 mg/døgn i mer enn 2 uker (gjennomsnittlig 6,9 +/- 8,3 uker) fikk 52% av pasientene steroidindusert diabetes mellitus (13). 23 av de 25 pasientene utviklet postprandial hyperglykemi.

2. Av 132 pasienter med SARS som ble behandlet ved et sykehus i Kina, ble 95 pasienter behandlet med høydosert prednisolon (14). Resultatene av undersøkelsene av pasientene viste at overdosering med prednisolon ga høy frekvens av diabetes. De pasientene som sto på en gjennomsnittlig dose på 90 mg/døgn og hadde en behandlingsvarighet på mindre enn 15 dager, hadde en diabetes insidens på 10,5%.

3. Eksempelkasus fra WHOs bivirkningsdatabase (15).
Utløst diabetes mellitus hos:
a. Pasient 41 år: 3 dager m/prednisolon 75 mg/døgn.
b. Pasient 73 år: 15 dager m/prednisolon 40 mg/døgn.
c. Pasient 62 år: 12 dager m/prednisolon 50 mg annenhver dag.
d. Pasient 82 år: 2 dager m/prednisolon 100 mg hver dag.
e. Pasient 45 år: 9 dager m/prednisolon 50 mg hver dag.
f. Pasient 75 år: 7 dager m/prednisolon (dose ukjent).

Cushing`s syndrom: Cushing`s syndrom er av de mest vanlige bivirkninger av langtids behandling med steroider. Forhøyede nivå av glukokortikoider i plasma vil allerede etter 2 uker kunne resultere i de første tegn til Cushing (16). Det synes å være en individuell variasjon i doseresponsforholdet mht til denne bivirkning; i.e. enkelte pasienter kan tolerere 30 mg prednisolon per dag, mens andre får utvikling av syndromet på under det halve av denne dosen (9).

Sekundær binyrebarksvikt: Sekundær binyrebarksvikt kan inntre etter prednisolonbehandling med regimer på 5 mg x 3 i 1 uke (16). Høydose deksametasonbehandling i 28 dager kan gi binyrebarksvikt som kan ha varighet på mer enn 4 uker (17). Selv ved behandlingstider med median varighet på 8 dager kan svikten i binyrebarkfunksjonen vare fra 2 dager til 3 måneder.

Osteoporose: Langtids behandling med steroider gir økt risiko for osteoporose med økt frakturtendens. Det er vist at bentapet som inntrer under slik behandling skjer i 2 faser; i.e. en rask tidlig fase i løpet av de første få måneder med ca. 12% benmassetap på grunn av økt resorpsjon og en langsommere fase med ca. 2-5% årlig tap på grunn av svekket bennydannelse (18). Både daglig dose, akkumulert dose og varighet av behandling er potensielle prediktorer for effekten av steroider på skjelettstruktur med osteoporose og frakturtendens som resultat. Noen studier viser tydeligst korrelasjon mellom risiko og daglig dose av steroider, mens andre viser korrelasjon til akkumulert dose (19). Betydningen av høy dose kombinert med kort behandlingstid i forhold disse effekter har flere aspekter. Jfr. konferanse med endokrinolog (20) vil en inntil 3 ukers behandling med opptil 80 mg prednisolon per dag ha en sikker effekt på benmetabolismen (som det vil kunne ta måneder før reetableres i steady state), mens det er tvilsomt eller usikkert om en vil kunne påvise en effekt ved densitometrisk måling av slik behandling.

I en studie av pasienter som ble behandlet med høydoserte kortikosteroider over en 15 dagers periode ble det ikke funnet signifikant endring i markører for benturnover, mens det forelå en signifikant reduksjon i nivå av alkalisk fosfatase (21).

Osteonekrose: Osteonekrose eller avaskulær nekrose er en alvorlig bivirkning etter langtids-steroidterapi. Det er antatt at denne bivirkning sjelden inntrer tidligere enn etter 6 måneders behandling med steroider (12). Det har likevel vært mistanke om at også korttids, høydose behandling med steroider kan føre til osteonekrose i hodet av femur. På denne bakgrunn er problemstillingen reist i noen studier og flere kasuistikker er publisert. I en retrospektiv studie med 2773 pasienter som var gjenstand for ortopedisk kirurgi fant en ikke holdepunkter for noen sammenheng mellom korttids steroidbehandling og osteonekrose i hodet av femur (22). I en studie av 59 ryggmargsskadde pasienter (23) ble effekten av korttids (24 timer), megadose prednisolon undersøkt mht forekomst av osteonekrose 6 måneder etter avsluttet behandling. Det ble ikke funnet noen tilfelle av osteonekrose i studien og ved statistisk analyse ble det estimert at sann insidens av tilstanden må være <5%.

På den annen side er det rapportert om enkelttilfeller med osteonekrose etter korttids, høydosert steroid-behandling. I en publikasjon fra 1992 (24) er det referert 3 nye tilfelle (hos voksne og unge voksne), i tillegg til 14 kjente publiserte tilfelle på dette tidspunkt, med denne bivirkning etter behandling med steroider i 12-16 dager (akkumulert dose fra 2370-7180 mg) og med en latens for bivirkningen på 12 -60 måneder. I en annen kasuistikk er det rapportert om osteonekrose i hofte og skulder etter 2 ukers steroidbehandling presipitert 2 år senere (25). Videre finnes kasuistikker på 3 ukers steroidbehandling (150 mg daglig) hos en 35 år gammel mann som utviklet bilateral femoral og humerus osteonekrose og en 45 år gammel kvinne som i 1 uke fikk behandling med 42,5 mg steroid daglig med utvikling av osteonekrose i begge femurer, i talus og calcaneus (26).

Det er m.a.o. holdepunkter for at osteonekrose kan utvikles etter korttids-steroidterapi (3 uker eller mindre). Den steroid-induserte osteonekrose er typisk multifokal og opptrer med en latenstid på ½ til 3 år (26).

Hypertensjon: Økt nivå av steroider kan lede til hypertensjon. Denne bivirkning inntrer hyppigst ved høye doser av steroider og hos pasienter med familiær forekomst av essensiell hypertensjon (9). I en nylig studie utført på 81 barn med steroidresistent nefrotisk syndrom (27), ble det forsøkt høydosert steroidterapi (i.v.), i.e. deksametason 5 mg/kg (59 pasienter) eller metylprednisolon 30 mg/kg) (22 pasienter) over 6 ganger annenhver dag. 31 av pasientene i deksametasongruppen (54.4%) og 10 av pasientene (47.6%) i metylprednisolongruppen fikk hypertensjon eller forverring av pre-eksisterende hypertensjon. Hypertensjonen ble i studien vellykket kontrollert med anti-hypertensiv behandling.

Glaukom: Mens det lenge har vært kjent at lokal applikasjon av steroider kan resultere i øyekomplikasjoner som glaukom, har det vært mer usikkerhet knyttet til effekten av systemisk behandling (28). I en nylig publisert studie der trykkforholdene i øyet ble nøye monitorert under systemisk steroidbehandling (prednisolon 2,3 mg/kg/dag) ble det funnet en trykkøkning fra 16 og 17 mm Hg til 40 mm Hg i begge øyne allerede etter 8 dagers behandling (29).

Gastrointestinale bivirkninger: Steroidbehandling kan føre til bivirkninger i gastrointestinaltraktus inklusive peptiske sår, blødning fra øvre GIT og pankreatitt. Dataene og fortolkningene fra større analyser vedrørende sikkerheten av steroider versus GIT er ikke entydige (30,31). I noen tilfelle sees en doserelatert økning i antall med ulcus pepticum, i andre tilfelle sees ikke en slik tendens (9).

I en meta-analyse ble frekvensen av ulcus pepticum etter steroidbehandling analysert også med hensyn på varighet av behandling (32). Her var gjennomsnittlig døgndose prednison 35 mg og gjennomsnittlig varighet av behandling 64 dager. Totalt fant en at 13 pasienter i behandlingsgruppen av totalt 3335 pasienter (tilsvarende 0,4%) og 9 pasienter i placebogruppen av totalt 3267 pasienter (tilsvarende 0,3%) fikk ulcus pepticum. I løpet av første uke fikk 1 pasient under steroidbehandling ulcus og 3 i placebogruppen, i de neste tre uker fikk 4 i steroidgruppen og 2 i placebogruppen sår. Denne metaanalyse ga dermed ingen signifikante forskjeller mellom steroidgruppen og placebogruppen.

I en basal studie av 21 pasienter med multippel sklerose (33) som ble behandlet annenhver dag med høydose prednisolon peroralt (1250 mg) sammenliknet med metylprednisolon i.v. (1 g) ble mukosaskade i ventrikkelen monitorert ved gastrisk permeabilitet. 25% av pasientene på peroral behandling og 40% på i.v. behandling fikk konstatert moderat, abnormal permeabilitet.

Selv om gastrointestinale bivirkninger ved steroider er kjente, synes det heller ikke her mulig å gi meningsfylte risikoestimater relatert til den aktuelle problemstilling.

Hepatomegali: Det er flere kasuistikker på hepatomegali indusert etter kortikosteroider hos barn med og uten endring i leverfunksjon. Leverøkningen inntrådte fra 72 t til 6 dager etter oppstart av terapi og var reversibel med normalisering av leverens størrelse 3-5 dager etter avsluttet behandling (34).

Infeksjoner: Svekkelse av immunsystem og infeksjonsforsvar er et kjent fenomen i forbindelse med steroidbehandling. Dette kan resultere i både nyoppståtte infeksjoner og reaktivering av infeksjon. I en metaanalyse av 73 kliniske studier ble det funnet at døgndoser på mindre enn 10 mg prednisolon og akkumulerte doser på mindre enn 700 mg ikke ga økt risiko for infeksjon som komplikasjon til steroidbehandling (35).

Myopati: Steroider kan lede til myopati av både skjelettmuskulatur og respirasjonsmuskler (36). Korttids høydosebehandling kan føre til akutt myopati og atrofi med rhabdomyolyse, muskelsvakhet og dyspne som resultat. Den hypokalemi som steroidbehandling også kan gi som bivirkning, kan forårsake myopatien (12).

Artralgi: Høye doser steroider kan indusere akutte smertetilstander i ledd (37). I analyser av bivirkninger ved steroidbehandling av SARS-pasienter med behandlingslengde fra 12-35 dager oppsto det artralgisymptomer hos nær 87% i konvalesensperioden (38).

Avsluttende kommentarer: Som det fremgår er det en rekke observasjoner og holdepunkter for inntreden av bivirkninger ved høydose-behandling med steroider også kort tid etter igangsatt terapi. I relativt få tilfelle foreligger det angivelser av bivirkningsfrekvens, og i de tilfelle det foreligger må disse fortolkes og anvendes med varsomhet, blant annet da det ikke er gitt at resultater av studier i en sykdomsgruppe kan appliseres uten videre i en annen gruppe.

Den gjennomgang som her er foretatt er ikke komplett m.h.t. typer av bivirkninger som potensielt kan inntre tidlig og den gjør heller ikke krav på å være fulstendig i forhold til det som er kjent om de enkelte bivirkninger. Til det er publikasjonsvolumet vedrørende steroidpreparater både i tid og bredde altfor omfattende. Opplysningene som er referert her gir likevel en del viktige eksempler på bivirkninger en må være klar over i forhold til det medikamentelle regime som er beskrevet ved facialisparese. De gir også en pekepinn om relevante monitoreringsparametre ved høydosert steroidbehandling, så som blodsukker, blodtrykk, øyetrykk i tillegg til psykisk tilstand m.v.

En måte å fremskaffe data på for å besvare det spørsmål som er stilt mer tilfredsstillende vil være å inkludere pasienter med facialisparese på steroidbehandling i en studie der en følger relevante laboratoriemessige og kliniske parametre.

En annen strategi er å foreta en nøye gjennomgang og validering av foreliggende basal kunnskap, kasuistikker og studier i forhold til de enkelte bivirkningstyper som her er referert med tanke på å gi en bivirkningsrisikovurdering. Siden det meste av dette materiale formodentlig gjelder andre medisinske tilstander enn den aktuelle, er det spørsmål om hvor nyttig dette vil være i forhold til pasienter med facialisparese. En egen studie basert på angjeldende pasientgruppe kan da fremstå som den beste måte å besvare det spørsmål som er reist vedrørende bivirkningsrisiko.

1. Taverner D. Cortisone treatment of Bells palsy. Lancet 1954; 267: 1052-4.
2. Lagalla G et al. Influence of early high-dose steroid treatment on Bell´s palsy evolution. Neurol Sci 2002: 23: 107-12.
3. Hato N et al. Efficacy of early treatment of Bell´s palsy with oral acyclovir and prednisolone. Otol Neurot 2003; 24: 948-51.
4. Axelsson S et al. Outcome of treatment with valacyclovir and prednisone in patients with Bell´s palsy. Ann Otol Rhino Laryngol 2003; 112: 197-201.
5. Ünüvar E et al. Corticosteroid treatment of childhood Bell´s palsy. Pediatr Neurol 1999; 21: 814-6.
6. Rutgeerts PJ. The limitations of corticosteroid therapy in Crohns disease. Alim Pharmacol Ther 2001; 15: 1515.
7. Brown ES et al. The psychiatric side effects of corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 495-504.
8. The Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 694-8.
9. Schäcke H et al. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther 2002; 96: 23-43.
10. Naber D, Sand P, Heigl B. Psychopathological and neuropsychological effects of 8-days corticosteroid treatment. A prospective study. Psychoneuroendocrinol 1996; 21: 25-31.
11. Wolkowitz OM et al. Prednisone effects on neurochemistry and behavior. Preliminary findings. Arch Gen Psych 1990; 47: 963-8.
12. Stanbury RM and Graham EM. Systemic corticosteroid therapy - side effects and their mangement. Br J Ophtalmol 1998; 82: 704-8.
13. Iwamoto TI et al. Steroid-induced diabetes mellitus and related risk factors in patients with neurologic disease. Pharmacotherapy 2004; 24: 508-14.
14. Xiao JZ et al. Glucocorticoid-induced diabetes in severe acute respiratory syndrome: the impact of high dosage and duration of methylprednisolone therapy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2004; 43: 179-82.
15. WHOs bivirkningsdatabase.https://websearch.who-umc.org. Prednisolone - diabetes mellitus.
16. In: Meyler´s side effects of drugs. 14th ed 200. Editors: Dukes MNG and Aronson JK. Chapter 39.1. p. 1364-94. Corticotrophins and corticosteroids. Costa J.
17. Felner EI et al. Time course of recovery of adrenal function in children treated for leukemia. J Pediatr 2000; 137: 21-4.
18. Manolagas SC and Weinstein RS. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999; 14: 1061-6.
19. Van Staa TP et al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthrit Rheumat 2003; 48: 3224-9.
20. Overlege, Endokrinologisk seksjon, Rikshospitalet, pers. medd 13.12.2004.
21. Lo Cascio V et al. Acute effects of deflazacort and prednisone on rates of mineralization and bone formation. Calcif Tissue Int 1995; 56: 109-12.
22. Precious D et al. The incidence of total hip replacement in orthognathic surgery patients receiving short-term steroid therapy. J Oral Maxillofac Surg 1992; 50: 956-7.
23. Wing PC et al. Risk of avascular necrosis following short term megadose methylprednisolone treatment. Spinal Cord 1998; 36: 633-6.
24. Pfeiffer M amd Griss P. Craniocerebral trauma and aseptic osteonecrosis. Steroid-induced sequelae after therapy of brain edema. Unfallchirurg 1992; 95: 284-7.
25. O`Brien TJ and Mack GR. Multifocal osteonecrosis after short-term high-dose corticosteroid therapy. A case report. Clin Orthop 1992; 279: 176-9.
26. van Schaardenburg D et al. Short-term steroid therapy, sometimes with long-term sequelae. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1769-73.
27. Hari P. et al. Short term efficacy of intravenous dexamethasone and methylprednisolone therapy in steroid resistant nephrotic syndrome. Indian Pediatr 2004; 41: 993-1000.
28. Garbe E et al. Risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma in elderly patients on oral glucocorticoids. Lancet 1997; 350: 979-82.
29. Tham CC et al. Intraocular pressure profile of child on a systemic corticosteroid. Am J Ophthalmol 2004; 137: 198-201.
30. Conn HO and Blitzer BL. Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl J Med 1976; 294: 473-9.
31. Messer J et al. Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl Med J 1983; 309: 21-4.
32. Conn HO and Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Int Med 1994; 236: 619-32.
33. Metz LM et al. Gastric tolerance of high-dose pulse oral prednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 2093-6.
34. Verrips et al. Dexamethasone-induced hepatomegaly in three children. Pediatr Neurol 1998; 19: 388-91.
35. Frey FJ and Speck RF. Glucocorticoids and infection. Schweiz Med Wochenschr 1992; 122: 137-46.
36. van Balkom et al. Corticosteroid-induced myopathy of the respiratory muscles. Neth J Med 1994; 45: 114-22.
37. Bailey RR and Armour P. Letter: Acute arthralgia after high-dose intravenous methylprednisolone. Lancet 1974; 2: 1074.
38. Gao HS et al. Analysis of relation between the usage of corticosteroid in treatment and arthralgia as a sequela of SARS patients. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2004; 5: 277-80.