Vallergan (alimemazin) og seponeringsproblemer

Fråga: En kvinne har postraumatisk stress syndrom (PTSD) og sover av den grunn lite. Hun har derfor fått Vallergan (alimemazin) 30 mg, men har brukt tildels betydelig høyere doser enn forskrevet; opptil 90 mg som enkeltdose om kvelden. Under pågående sakte nedtrapping over flere måneder har hun de siste dagene opplevd skjelvinger og krampeliknende anfall, og følt seg dårlig. Legen ønsker opplysninger om dette er kjent som seponeringsreaksjoner av Vallergan.<br><br>I tillegg til Vallergan bruker pasienten Zeldox (ziprasidon) 40 mg 2 ganger daglig. Tidligere i nedtrappingsperioden med alimemazin brukte pasienten også Cipramil (citalopram) 20 mg daglig, men på grunn av tegn til hypomani ble medikamentet seponert relativt raskt. Hun har også tidligere prøvd en rekke andre medikamenter mot søvnproblemer, men uten ønsket effekt.<br><br>Det opplyses også om at pasienten tidligere har hatt seponeringsproblemer med Vallergan, og at pasienten kan ha seponert behandling med citalopram for så kort tid siden som et par uker.

Svar: Vanlig dosering for Vallergan (alimemazin) ved søvnvansker hos voksne er 1-3 tabletter (10-30 mg) om kvelden (1). Den aktuelle pasienten har brukt en betydelig høyere dosering (opptil 90 mg). <br><br>Det er et spørsmål om pasientens skjelving og kramper er symptomer på gradvis seponering av alimemazin (trimeprazin) eller om symptomene kan knyttes til pågående eller tidligere behandling med henholdsvis Zeldox (ziprasidon) og Cipramil (citalopram) og en ev. interaksjon mellom medikamentene. Både Zeldox og Cipramil er forskrevet i normal dose. <br><br><i>Alimemazin (Vallergan)</i><br>Vallergan er et eldre, opprinnelig fransk preparat som i Norge er mye brukt mot søvnforstyrrelser, men lite brukt i andre land. Virkestoffet i Vallergan, alimemazin, er også kjent gjennom andre substansnavn: trimeprazin, isobutrazin, methylpromazin (1). I det sentrale oppslagverket Clinical Pharmacology er ingen av disse substansene omtalt (2).<br><br>Alimemazin er et fentiazinderivat med histaminantagonistisk og uttalt sedativ-hypnotisk virkning samt antikolinerg effekt (3). De fleste bivirkninger skyldes de farmakologiske egenskapene og er således doseavhengige. CNS bivirkninger inkluderer ekstrapyramidale symptomer (bevegelsesforstyrrelser). Alimemazin kan senke krampeterskelen (økt sannsynlighet for kramper) hos predisponerte individer. Teoretisk skulle derfor skjelving og kramper reduseres og ikke oppstå under dosereduksjon av alimemazin. Toleranseutvikling kan ses etter få dagers sammenhengende bruk. Seponering etter langvarig bruk av alimemazin anbefales gjort gradvis, uten at seponeringssymptomer eller varighet av disse er belyst i preparatomtalen. I dette tilfellet følger pasienten en sakte nedtrapping over flere måneder. <br><br>I preparatomtalen gis det ingen informasjon om metabolismeveier (bare at mesteparten av alimemazin metaboliseres) eller om alimemazin påvirker P450 mediert legemiddelmetabolisme (3).<br><br>Alimemazin har strukturell likhet med nevroleptika av gruppen fentiaziner og er omtalt som "et skjult nevroleptikum" (4). Antipsykotisk effekt av nevroleptika er i hovedsak knyttet til reseptorblokade av dopamin med ekstrapyramidale symptomer som kjent bivirkning (5). Alimemazin er i enkelte oppslagsverk kategorisert som dopamin-reseptor-blokker (6). Seponering av fentiazin-nevroleptika kan gi dyskinesi, og det er derfor mulig at langtidsbehandling med antihistaminer (og dermed alimemazin) vil kunne gi tilsvarende symptomer (7). Nevroleptisk malignt syndrom (NMS), blant annet karakterisert ved ekstrapyramidale symptomer, er en sjelden men alvorlig bivirkning av antipsykotika inkludert fentiaziner (6). Tilstanden antas å skyldes plutselig fall i dopaminerge funksjoner som følge av medikamentbehandling. Syndromet oppstår først og fremst hos pasienter som allerede har en nevrotransmittor-dysfunksjon. Tilstanden kan også oppstå under seponering av nevroleptika (6). Alimemazin har vært assosiert med nevroleptisk malignt syndrom (6,8). Nevroleptisk malignt syndrom er også rapportert under rask seponering der nevroleptika er kombinert med antikolinergika (9). Det at nevroleptisk malignt syndrom kan oppstå etter opphør av antikolinerg behandling synes å være i konflikt med den hypdopaminerge teorien for denne bivirkningen. Seponeringsproblemer som kan tilskrives kolinerge virkningsmekanismer som sjelving, kvalme og svetting, er også beskrevet ved langtidsbruk av antihistamin (7). <br><br><i>Ziprasidon</i><br>Ziprasidon er et antipsykotikum indisert for behandling av schizofreni (10). Den antipsykotiske effekten av ziprasidon er delvis mediert av antagonistisk aktivitet av serotonin- og dopamin-reseptorer, men ziprasidon har også moderat affinitet for histamin-reseptorer. Tremor rapporteres som en vanlig bivirkning og leggkramper som en mindre vanlig bivirkning av ziprasidon. I korttids- og langtidsstudier var kramper uvanlig og inntraff for mindre enn 1% av pasientene. Ekstrapyramidale symptomer og nevroleptisk malignt syndrom (en sjelden bivirkning av ziprasidon) antas å skyldes blokade av dopaminreseptorer.<br><br>Ziprasidon antas primært utskilt via tre metabolismeveier som inkluderer cytokrom P450 isoenzymer. Det er lite som tyder på at ziprasidon påvirker farmakokinetikken til legemidler som metaboliseres via cytokrom P450 isoenzymene i klinisk relevant betydning (10). <br><br><I>Citalopram</I><br>Citalopram er et antidepressivum av typen SSRI med kraftig og selektiv effekt på gjenopptak av serotonin (11). Nevrologiske bivirkninger er rapportert av citalopram: skjelving rapporteres som svært vanlig og kramper som mindre vanlig. Etter markedsføring er kramper rapportert som svært sjelden bivirkning. Gradvis seponering anbefales for citalopram og andre SSRI. Tremor og andre seponeringssymptomer kan unngås ved gradvis dosereduksjon i løpet av 1-2 uker. Serotonergt syndrom er en sjelden, men potensiell dødelig bivirkning av SSRI-medikamenter. Utvikling av tilstanden kjennetegnes ved en kombinasjon av symptomer inkludert nevromuskulære symptomer som skjelving (12). Årsaken er oftest interaksjon mellom ulike medikamenter, men syndromet kan opptre ved monoterapi, selv i terapeutiske doser. <br><br>Metabolisme av citalopram medieres av cytokrom P450 isoenzymer. I terapeutiske doser er det ikke sannsynlig at citalopram hemmer P450 mediert legemiddelmetabolisme (10). <br><br>Spørsmål om seponeringssymptomer ved bruk av citalopram er tidligere behandlet av RELIS (13). Skjelving og kramper er ikke blant de vanligste seponeringssymptomene av SSRI (svimmelhet, parestesier, hodepine, kvalme, uro og søvnforstyrrelser). Mekanismen for seponeringssymptomene antas å inkludere redusert nivå av serotonin i synapsen, nedregulering av serotoninreseptorer, samt effekter på andre nevrotransmittorer. Risikoen for seponeringssymptomer av SSRI antas å være størst for substanser med kort halveringstid. Citalopram har en relativ lang plasmahalveringstid på ca 1 ½ døgn (10). Symptomene oppstår vanligvis én uke etter seponering eller dosereduksjon og forsvinner spontant i løpet av 1-3 uker. Tilfeller der symptomene har vart flere uker etter seponering av SSRI er imidlertid rapportert. I dette tilfellet har pasienten ganske nylig seponert behandling med citalopram. Det kan derfor ikke utelukkes at citalopram er medvirkende årsak til pasientens skjelvinger og krampeliknende anfall.<br><br><b>Konklusjon</b> <br>Skjelving og kramper som bivirkning/seponeringsreaksjon kan ha sammenheng både med alimemazin og ziprasidon samt tidligere bruk av citalopram. Det foreligger neppe farmakologisk interaksjon av klinisk betydning mellom de tre medikamentene, men alle virker på sentralnervesystemet. Det kan derfor ikke utelukkes at samtidig bruk kan ha gitt en additiv effekt når det gjelder bivirkninger/seponeringsreaksjoner. Det er mulig at pasientens skjelvinger og krampeliknende anfall er forbigående symptomer på seponering/dosereduksjon av alimemazin og citalopram.

1. Clinical Pharmacology 2005 database. (alimemazine, trimeprazine, isobutrazine, methylpromazine). Gold Standard Multimedia. www.gsm.com, søk (9. desember 2005).
2. PubMed (alimemazine). www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi, søk (9.desember 2005).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vallergan. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 8. november 2005).
4. La Revue Prescrire Décembre 2002: 234: 829.
5. Rang HP et al. Pharmacology 1999; 4th ed.
6. Davies DM et al. Davies Textbook of Adverse Drug Reactions 1998, 5th.ed.
7. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.
8. Bianca T et al. Neuroleptic malignant syndrome in a 4-year-old girl associated with alimemazine, Eur J Pediatr 2002: 161: 259-261.
9. Spivak B et al. Neuroleptic malignant syndrome associated with abrupt withdrawal of anticholinergic agents. Int Clin Psychopharmacol 1996: 11: 207-9.
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zeldox. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 10. april 2002).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cipramil. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 1. juli 2003).
12. Apelland T, Gedde-Dal T, Dietrichson T. Serotonergt syndrom med dødelig utgang utløst av selektiv serotoninreopptakshemmer. Tidssk Nor Lægeforening 1999; 119: 647-50.
13. RELIS database 2001; spm.nr. 1650, RELIS Vest, (www.relis.no)