Senvirkninger av overdose Zyprexa

Fråga: En pasient som for omtrent 2 måneder ble innlagt på sykehus etter overdose med Zyprexa (se detaljer under), har fortsatt fremtredende symptomer som på "funksjonssvikt". Pasienten er sengeliggende og er moderat alvorlig deprimert (depresjonsskår 37). MR av hode viser uspesifikke forandringer. Medisinsk vurdering tilsier ikke dette som en "psykologisk" bivirkning av hendelsen. Pasienten står på venteliste for undersøkelse av nevrolog.

Behandlende lege spør om tilstanden med vedvarende funksjonssvikt kan være en senvirkning av overdosen med Zyprexa.

Overdose: Zyprexa 5 mg x 84 stk (totalt 420 mg), tatt i løpet av 2-3 døgn. I tillegg Sobril 20 mg x 10 stk (totalt 200 mg) - legen mener dette ikke har betydning i overdosesammenheng

Svar: Zyprexa (olanzapin) er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel (1). Virkningsmekanismen involverer en rekke reseptorsystemer i hjernen. Olanzapin har serotonin- og dopaminreseptor-blokkerende effekt samt antikolinerg, antihistaminerg og antiadrenerg effekt. Den antipsykotiske effekten antas å være knyttet til antagonisme av serotonin- og dopaminreseptorer (2).

Olanzapin klassifiseres som et nyere eller såkalt atypisk antipsykotikum (3). Zyprexa kom på det norske markedet i 1997 (1). Atypiske antipsykotika ble utviklet for å forbedre effekt og redusere toksisitet ved bruk i terapeutiske doser, samt for å oppnå en gunstigere overdoseprofil, sammenlignet med klassiske/konvensjonelle antipsykotiske preparater (4). I prinsippet er det små forskjeller i effekt mellom nye (som i tillegg til olanzapin blant annet omfatter klozapin, ziprasidon, risperidon og amisulprid) og eldre antipsykotika, men atypiske antipsykotika har annen reseptorprofil hvilket medfører mindre risiko for neuromuskulære (ekstapyramidale) bivirkninger (3). I tillegg har ulike atypiske antipsykotika forskjellige egenskaper. Eksempelvis har olanzapin ingen kjent toksisk effekt på benmargen slik som klozapin, et nært strukturelt nært beslektet stoff (5).

Bivirkninger og symptomer ved overdose reflekterer generelt de farmakologiske virkningsmekanismene til olanzapin (6). Symptomer på overdosering, som kan bidra til å forklare pasientens tilstand, omfatter blant annet somnolens (sykelig tilstand som minner om naturlig søvn), redusert bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma, letargi (søvnlignende sløvhetstilstand som pasienten bare forbigående kan vekkes fra), og pseudoparkinsonisme herunder akinesi (tilstand med lite eller ingen bevegelser, tapt eller svekket evne til å få i gang eller utføre bevegelser) (1,2,6). Nevroleptisk malignt syndrom (NMS) er en potensiell livstruende tilstand forbundet med overdosering av olanzapin. De kliniske manifestasjonene av NMS, som muligens også kan bidra til å forklare pasientens funksjonssvikt, inkluderer muskelrigiditet og endringer i bevissthet og mental status (1,2). Dødelig utgang er rapportert for akutte overdoser så lavt som 450 mg, men overlevelse er også rapportert på 1500 mg (1). Pasienten i dette tilfellet inntok 420 mg olanzapin i løpet av 2-3 dager, en potensiell dødelig dose.

Dyremodeller har vist tegn på toksisitet med lignende symptomer. Ved enkeltdose er det eksempelvis vist hypoaktivitet, utmattelse og bevisstløshet som tegn på akutt toksisitet, og ved langtids bruk (flerdose) er det vist CNS depresjon (1).

Verken de ovenfor nevnte kilder eller øvrige vanlige oppslagsverk rapporterer skadevirkninger av overdose av olanzapin som helt sammenfaller med pasientens symptomer, ei heller er senskader av overdose olanzapin rapportert. Et søk i Medline på søkeordene "olanzapine AND overdose" identifiserte flere kasuistikker samt enkelte oversiktsartikler på tema overdoseprofil og utfall (toksisitet, død) av overdose olanzapin.

En oversiktsartikkel fra år 2000 rapporterer overdoseprofil av fire ulike atypiske antipsykotika herunder 11 kasus med overdose olanzapin, alle uten dødelig utfall (4). Tolv ulike symptomer som følge av overdose (gjennomsnittlig inntak omtrent 350 mg, individuell variasjon 50-1400 mg) rapporteres, herunder CNS depresjon (hos <30% av pasientene). Forfatterne konkluderer med at overdose av olanzapin og risperidon gir færre bivirkninger/skadeeffekter enn klozapin og amisulprid og dermed har gunstigere overdoseprofil.

En oversiktsartikkel fra år 2003 rapporterer 29 ubehandlete dødsfall hvor overdose av olanzapin enten er prinsipiell eller medvirkende årsak til død (6). Forfatterne foreslår at den mest sannsynlige mekanismen for død etter overdose olanzapin er hjertetoksisitet, men påpeker samtidig at plutselig død er vanligere hos pasienter med psykiatriske problemer, spesielt hos de som behandles med antipsykotika. Forfatterne påpeker behov for forskning på mulig økt risiko for toksisitet når olanzapin kombineres med andre CNS-virkende medikamenter.

Blant de rapporterte kasus finnes det eksempler på at overdose av olanzapin: i) ikke var en bevisst handling, ii) kan gi CNS depresjon og hypertensjon som de eneste toksiske symptomer, iii) kan gi letargi og utvikling av NMS, og iv) kan ha vedvarende toksisk effekt (8-11). Sistnevnte kasus rapporterer langvarig CNS depresjon (inklusiv letargi) hos en 6-års gammel jente som fikk fra apotekets side forbyttet Zyrtec (antihistamin) med Zyprexa (11). I følge forfatterne er forlenget symptomer etter seponering det mest interessante ved tilfellet. Pasienten gjenopprettet sin funksjonsstatus først etter 6 dager. Forfatterne tilskriver denne effekten til medikamentets lange halveringstid, og foreslår at CNS "renses" saktere for aktivt olanzapin enn blodbanen.

I følge medisinsk informasjon tilsendt fra produsent er det ikke rapportert alvorlige eller vedvarende sekvele (følgetilstand) etter overdose Zyprexa (12).

Som følge av olanzapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør man utvise forsiktighet når legemidlet tas i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler (1). I det aktuelle tilfellet hadde pasienten samtidig med sin overdose av olanzapin også inntatt 200 mg Sobril (oksazepam), et anxiolytikum. I preparatomtalen til Sobril står det at kombinasjonen oksazepam og andre CNS-depressiva, eksempelvis antipsykotika herunder olanzapin, kan gi økt sedasjon, forvirringstilstander og bisarre reaksjoner. Videre under overdosering står det at overdose oksazepam normalt ikke er livstruende med mindre den er kombinert med andre CNS-depressive stoffer. Symptomer på overdosering av oksazepam er sterkt individuelle og doseavhengige der døsighet og koma er mulige tilstander (7).

Farmakokinetikk kan være en mulig forklaring på vedvarende effekter. Olanzapin har lang halveringstid, mellom 30-50 timer hos friske personer avhengig av alder og kjønn (1). Den dominerende farmakologiske aktiviteten stammer fra uomdannet olanzapin. Olanzapin metaboliseres i stor utstrekning i leveren via konjungering og oksidering. Olanzapine undergår første passasje metabolisme (40%) og metaboliseres i lever av et kapasitetsbegrenset cytokrom P450 isoenzym (CYP 2D6) (8). Metabolismehastigheten av olanzapin kan variere opp til 20 ganger mellom individer (6). Olanzapin har videre et relativt stort distribusjonsvolum (10-20 L/kg) (6). En mulig forklaring på toksisitet av olanzapin er derfor svekket enzym-mediert metabolisme med økt blodkonsentrasjon som resultat (6). Store overdoser som resulterer i ikke-lineær farmakokinetikk, vil teoretisk kunne føre til signifikant økninger i blodkonsentrasjonen (6). Siden olanzapin passerer blod-hjerne barrieren, er også en teoretisk forklaringsmodell at olanzapin lagres i fettvev der langsom frigjøring av aktivt virkestoff opprettholder sideeffekter av olanzapin som sedasjon, somnolens, letargi and andre symptomer på CNS depresjon. Det er derfor mulig at pasientens symptomer er reversible, og at det er et tidsspørsmål inntil pasienten gjenoppretter normal funksjon. I det aktuelle tilfellet har vi ingen opplysninger om plasmakonsentrasjon av olanzapin, ei heller gentester som indikerer om pasienten er en såkalt langsom omsetter av olanzapin (for CYP 2D6 er individuell variasjon i metabolismehastigheten i stor grad genetisk betinget).

Det er mulig at 420 mg olanzapin og 200 mg oksazepam fordelt over 2-3 dager kan ha gitt enn nevrologisk "skade" i følelsesapparatet, og at denne effekten kan være irreversibel.

Konklusjon Vi har ikke funnet beskrevet lignende tilfeller der effekter av overdose har vedvart så lenge som her. Det kan ikke utelukkes at langvarige effekter kan være en konsekvens av dosestørrelse, metabolismekapasitet og vevsdepoter, med dette finnes lite data. Det er grunn til å måle plasmakonsentrasjonen av olanzapin.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zyprexa. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 31. august 2005).
2. Clinical Pharmacology 2005 database. (olanzapine). Gold Standard Multimedia. www.gsm.com, søk (22.desember 2005).
3. Norsk elektronisk legemiddelbok. Versjon NEL 14/05. Tema: antipsykotika. http://www.legehandboka.no. (Søk 22.desember 2005).
4. Capel MM, Colbridge MG and Henry JA. International Journal of Neuropsychopharmacology 2000; 3: 51-54.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 3. mai 2005).
6. Chue P and Singer P. J Psychiatry Neurosci 2003; 28: 253-61.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sobril. http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm (Sist endret: 15. september 2005).
8. Cohen LG, Fatalo A, Taylor B et al. Journal of American College of Emergy Physicians 1999; 34: 275-78.
9. Geber JE and Cawton B. The American Journal of Forensic Medicine and Pathology. 2000; 21: 249-51
10. Johal B and Shelly MP. Anaesthesia 2000; 55: 929
11. Bond G, Randall MD, Thompson JD et al. Journal of American College of Emergy Physicians 1999; 34: 292-93.
12. Zyprexa - overdose. Medisinsk informasjon, Eli Lilly Norge A.S. 22. desember 2005.