Pentasa og effekt på nyrene

Fråga: En pasient med nedsatt nyrefunksjon bruker Pentasa (mesalazin) 500 mg daglig mot ulcerøs kolitt med god effekt. På grunn av underliggende nyresykdom reduseres nyrefunksjonen gradvis, og GFR er nå 30 ml/min. Pentasa kan gi nedsatt nyrefunksjon som bivirkning, men det er ikke klart hvilken mekanisme som ligger bak. Legen ønsker nærmere opplysninger, med tanke på fortsatt bruk av Pentasa. Spørsmålet angår flere pasienter.

Svar: Mesalazin og nyrebivirkninger
Det er beskrevet flere typer nyrebivirkninger under behandling med Pentasa (mesalazin), blant annet interstitiell nefritt og nefrotisk syndrom (1). Reduksjon av nyrefunksjon og akutt nyresvikt er rapportert (2). Mekanismen er ikke kjent, men kan være av allergisk natur (1) ettersom tilfeller av interstitiell nefritt har blitt oppfattet som idiosynkratiske og ikke doserelaterte (3). Andre har funnet tegn til doserelatert nyreskade hos mennesker (3) og dyrestudier har vist doseavhengig toksisitet av mesalazin, hovedsakelig med nyreaffeksjon og skader som tubulær degenerasjon, tubulær dilatasjon, renalt infarkt, papillær nekrose, tubulær nekrose og interstitiell nefritt etter høye doser (4).
Samtidig bruk av andre nefrotoksiske legemidler kan øke risikoen for nyrekomplikasjoner.

Bruk av mesalazin til pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Det er flere advarsler og forsiktighetsregler knyttet til bruk av mesalazin til pasienter med redusert nyrefunksjon. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon er en kontraindikasjon (1). Ved nedsatt nyrefunksjon heter det at mesalazin ikke bør brukes (1) eller at det bør brukes med største forsiktighet under nøye overvåking (4,5). Dette gjelder også pasienter med underliggende nyresykdom, økt BUN, kreatinin eller proteinuri (5). I følge preparatomtalen kan nedsatt eliminasjonshastighet og økt systemisk konsentrasjon som følge av nedsatt nyrefunksjon gi økt risiko for nefrotoksiske bivirkninger. Mesalazinindusert nefrotoksisitet bør mistenkes ved utvikling av nyreinsuffisiens under behandlingen (1). Dette tyder på at bivirkningene i en viss grad har sammenheng med dose og plasmakonsentrasjon.

Bivirkningsfrekvens
Nyrebivirkninger er oppført som svært sjeldne eller sjeldne i preparatomtalene (1,5).
Epidemiologiske data beskriver forekomster på 0,2-1,3 %, og forekomsten av nyresykdom som bivirkning av mesalazin anslås av enkelte til rundt 1/100-1/500 (7). Etter alt å dømme gjelder dette anslaget en pasientgruppe der flertallet ikke har underliggende nyresykdom. Det er lite data om hvor stor risikoen er for pasienter som har nedsatt nyrefunksjon eller nyresykdom fra før.
Den største undersøkelsen av dette er en studie fra allmennpraksis (6) som inkluderte 19025 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Forfatterne fant en forekomst av nyresykdom på 0,17 tilfeller pr. 100 pasienter pr. år og konkluderte med at 5-ASA brukere har en økt risiko for nyresykdom som delvis kan skyldes underliggende sykdom, at nyresykdom er en kjent bivirkning av 5-ASA og at forekomsten ser ut til å være lav.

I en gjennomgang fra 2004 (7) refereres det til 23 publiserte og biopsiverifiserte tilfeller av interstitiell nefritt, der man fant at signifikant flere menn enn kvinner var affisert og at behandlingen hadde pågått i gjennomsnittlig to år før diagnosetidspunkt. Muller og medarbeidere (8) undersøkte erfaringer med nyrepåvirkning i en spørreundersøkelse til britiske gastroenterologer og fant også en skjevfordeling med hensyn på kjønn hos nyrapporterte pasienter, ved at menn utgjorde 79 % av tilfellene. Dose og behandlingstid var ikke assosiert med grad av nyrepåvirkning. Nyrefunksjonen ble mer redusert i løpet av behandlingen og de fleste pasientene fikk bedre nyrefunksjon etter seponering.
Ikke alle studier har funnet en assosiasjon med nyrepåvirkning. de Jong og medarbeidere fant ikke tegn til nyrepåvirkning i en gruppe på 153 pasienter etter langtidsbruk av 5-aminosalicylater som mesalazin og sulfasalazin (3).

Bruk av mesalazin til pasienter med underliggende nyresykdom
Redusert nyrefunksjon er en forsiktighetsregel eller kontraindikasjon, avhengig av alvorlighetsgrad.
Risikoøkning når mesalazin forskrives til pasienter med underliggende nyresykdom ser ikke ut til å være kartlagt i detalj. Det er lite omtalt i de studier eller oversiktsartikler som vi har gjennomgått. I en kasuistikk (9) beskrives en pasient med cystenyre og Crohns sykdom som utviklet nyre- og benmargssvikt under mesalazinbehandling. Forfatteren forbinder ikke den progredierende nyresvikten med mesalazin, men beskriver tilfellet utelukkende som en mesalazinindusert benmargssvikt. Begrunnelsen er at pasienten hadde redusert nyrefunksjon allerede før start av mesalazin.
Dette kan være en grunn til at problemstillingen er lite belyst: Eksisterende nyresykdom gjør det vanskelig å vurdere om forverring kan skyldes nye legemidler eller ikke. Det er mulig at reduksjon av nyrefunksjon lett tilskrives underliggende sykdom.
I undersøkelsen til Muller (8) fant man at 2 av 59 pasienter med nyrebivirkning hadde hatt nedsatt nyrefunksjon fra før. For flere pasienter manglet data om nyrefunksjon før oppstart av 5-ASA-behandling, slik at dette ikke alltid kunne vurderes.

Preparatvalg og farmakokinetikk
Ettersom mekanismen for skade ikke er kjent, er det heller ikke avklart om farmakokinetikk, biotilgjengelighet og serumkonsentrasjon kan være avgjørende. Dersom nyreskade er relatert til konsentrasjon, kan bivirkningsrisikoen avhenge av hvor stor del av dosen som absorberes i forhold til nyre/leverfunksjon.
Mesalazin er tilgjengelig i form av entero/depotpreparater, stikkpiller og rektalvæske. Systemisk absorpsjon anslås til rundt 25-50% for enteropreparatene og 0-25% for rektalpreparatene. Det er rimelig å tro at det kan være en viss individuell variasjon og absorpsjonsgraden påvirkes av kontakttid, pH i tarm og sykdomsgrad. Systemisk absorpsjon kan etter alt å dømme reduseres ved å bruke rektale preparater dersom sykdomsgraden tillater det.

Konklusjon
Nyrebivirkninger er kjent for mesalazin, men mekanismen er ikke avklart. Det er få opplysninger om risiko for nyreskade hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon eller underliggende nyresykdom. Det er gitt generelle råd om forsiktighet eller kontraindikasjon basert på grad av nyrefunksjon, ved at mesalazin enten kan brukes med forsiktighet eller er kontraindisert.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pentasa. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 21. september 2005).
2. Klasco RK (Ed): Mesalamine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (06. februar 2006).
3. De Jong DJ, Tielen J, Habraken CM et al. 5-Aminosalicylates and Effects on Renal Function in Patients with Crohn's Disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 972-6.
4. Physicians' Desk Reference (electronic version). Pentasa. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (07. februar 2006).
5. Electronic Medicines Compendium. Pentasa. http://emc.medicines.org.uk/, søk 7. februar 2005.
6. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HBF et al. 5-Aminosalicylic Acids and the Risk of Renal Disease: A Large British Epidemiologic Study. Gastroenterology 2004;126:1733-9.
7. Arendt LJ, Springate JE. Interstitial nephritis from mesalazine: case report and literature review. Pediatr Nephrol 2004; 19: 550-3.
8. Muller AF, Stevens PE, McIntyre AS et al. Experience of 5-aminosalicylate nephrotoxicity in the United Kingdom. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1217-24.
9. Daneshmend TK. Mesalazine-associated thrombocytopenia. Lancet 1991; 337: 1297-8.