Forskjeller mellom steroider brukt i kreftbehandling

Fråga: I kreftbehandling brukes glukokortikoider (metylprednisolon, prednisolon eller deksametason) for blant annet å oppnå antiemetisk effekt, allergiprofylakse, effekt på ødemer og/eller kataboleffekt. Ved en kreftavdeling ønsker man opplysninger om det er kvalitative forskjeller mellom disse preparatene og om det er rasjonale for å velge ett spesielt middel ved ulike indikasjoner.

Svar: Naturlige og syntetiske glukokortikoider registrert i Norge til systemisk bruk - peroral og parenteral (intravenøs eller intramuskulær/lokal injeksjon) bruk - omfatter betametason, metylprednisolon, prednisolon, triamcinolon, hydrokortison og kortison (1). Deksametason (Decadron) injeksjonsvæske 4 mg/ml og tabletter 0,5 mg ble avregistrert henholdsvis 2002 og 2004 etter produsentens ønske som følge av opphørt produksjon (2,3). De ulike medikamentene varierer med hensyn til administrasjonsmåte, glukokortikoid versus mineralkortikoid effekt, relativ potens og biologisk virketid (4,5). Sammenlignende tabeller over forskjeller mellom glukokortikoider til systemisk bruk er tilgjengelig (4,5).

Mens alle naturlige glukokortikoider - hydrokortison, kortison, prednisolon (aktiv form av prednison) - har en mineralkortikoid effekt ved å påvirke vann og elektrolyttbalansen (retensjon), er den mineralkortikoide effekten av syntetiske glukokortikoider - metylprednisolon, triamcinolon, betametason, deksametason - praktisk talt eliminert (4,5). Glukokortikoider regulerer metabolismen i katabol retning ved å hemme metabolisme og vekst (stimulere glukoneogenesen, øke nedbrytningen av proteiner, øke lipolysen, hemme celledeling og vevsoppbygging). I tillegg til katabol/hemmende effekt har glukokortikoidene antiallergisk, antiinflammatorisk og immunosuppressiv effekt samt flere effekter på sentralnervesystemet. Glukokortikoidene er de sterkeste antiinflammatoriske midlene vi kjenner. De immunosuppressive effektene krever ofte noe høyere doser enn de rent antiinflammatoriske. Siden de antiinflammatoriske og immunosuppressive effektene ikke lar seg skille fra den glukokortikoide (og mineralkortikoide) virkningen, vil behandling ofte resultere i uønskede bivirkninger. Hyppigste mineralkortikoide bivirkninger er hypokalemi, natriumretensjon, ødem og hypertensjon (6). Glukokortikoidene har også en lang rekke bivirkninger, enkelte av dem alvorlige. Det henvises til Norsk elektronisk legehåndbok for utfyllende liste over bivirkninger av glukokortikoider (6).

De ulike virkningene av glukokortikoidene utnyttes terapeutisk. I tillegg til at glukokortikoider gis som substitusjonsterapi ved tilstander med binyrebarksvikt, brukes glukokortikoider ved en rekke tilstander uten binyrebarksvikt, såkalt uspesifikk kortiokosteroidterapi (4). Et flertall av disse er karakterisert av ulike typer betennelser, mange med autoimmun årsak, men for noen sykdommer er det andre mekanismer enn de antiinflammatoriske og immunosuppressive virkningene som ligger til grunn for de kliniske effektene. Glukokortikoider benyttes blant annet ved allergiske sykdommer, luftveissykdommer (astma, allergisk rhinitt), revmatiske lidelser og sykdommer i fordøyelsesorganene (Mb. crohn, ulcerøs kolitt). I kreftbehandling benyttes glukokortikoider ved en rekke maligne sykdommer blant annet for å lindre cytostatikaindusert kvalme og brekninger (emesis), smerter (både postoperativt og kreftrelatert), symptomer fra hjernetumor med økt intrakranielt trykk samt generell symptomlindring (feber, svettetokter, betennelse, strålereaksjoner) og for å øke apetitt og generelt velbefinnende. Det vises til Norsk legemiddelhåndbok for utfyllende liste over farmakologisk bruk av systemiske glukokortikoider (4).

Med utgangspunkt i de sammenlignende tabellene over systemiske glukokortikoider kan følgende oppsummeres (4,5). Bare kortison, prednisolon, metylprednisolon og deksametason finnes i perorale formuleringer (som tabletter). Medikamentene inndeles i henholdsvis kortids-, middels langtids- og langtidsvirkende stoffer basert på deres biologiske virkningstid (varighet i timer). Hydrokortison/kortison grupperes som korttidsvirkende (8-12 timer), prednison/metylprednisolon/triamcinolon som middels langtidsvirkende (15-48 timer), og betametason og deksametason som langtidsvirkende (36-72 timer). Medikamentenes relative potens, dvs. deres glukokortikoide (og antiinflammatoriske) effekt, varierer mellom gruppene. I forhold til hydrokortison som standard (potens lik 1) har de middels langtidsvirkende og de langtidsvirkende glukokortikoidene henholdsvis 4-5 og 25-30 ganger høyere effekt. Dette betyr eksempelvis at deksametason er 5-7 ganger mer potent enn metylprednisolon. I egen kolonne kan man lese ut hva som representerer ekvivalente doser (med hensyn til antiinflammatorisk effekt) for de enkelte glukokortikoider. Eksempelvis for de perorale preparatene er 25 mg kortison, 5 mg predisolon, 4 mg metylprednisolon og 0,75 mg deksametason ekvivalente doser. Det er ikke oppgitt om det kliniske effekten (potens, virketid) kan være ulik ved ekvivalente doser. I en tidligere utredning oppgir RELIS etter å ha rådført seg med en spesialist i endokrinologi ved Rikshospitalet at stoffene skulle ha samme kliniske effekt i ekvivalente doser (7).

I kreftbehandlingen oppgis prednisolon, deksametason og metylprednisolon å være de mest brukte medikamentene (8). Vanligvis brukes prednisolon. Når det er ønskelig med spesielt kraftig og stabil glukokortikoideffekt, for eksempel ved hjerneødem eller tverrsnittlesjon av medulla, benyttes oftest deksametason (anbefalt startdose er så høy som 4 mg x 4). I kvalmebehandling anvendes deksametason eller eventuelt metylprednisolon. En gjennomgang av andre oppslagsverk og databaser har ikke bidratt med ytterligere informasjon om når man skal bruke hvilket medikament i kreftbehandlingen.

Deksametason har i egenskap av å være høypotent, helt fritt for mineralkortikoidvirking, lang plasmahalveringstid (3-6 timer) og meget lang biologisk virkningstid (36-72 timer) vært sentral i kreftbehandling som krever høye doser (intens behandling) og vedvarende jevn effekt uten normale døgnvariasjoner, eksempelvis ved hjerneødem og cytostatikautløst kvalme. I fravær av deksametason tabletter og injeksjonsvæske på det norske markedet finnes det ingen fullgode alternative glukokortikoidpreparater tilgjengelig. I forbindelse med avregistreringen påpeker Statens legemiddelverk at manglende tilgang til deksametason tabletter kan ha uheldige følger for pasienter med alvorlig sykdom hvor ødemreduksjon og inflammasjonsdempning er viktig. Statens legemiddelverk opplyser om at likeverdige deksametasonpreparater finnes i andre land og at leger og sykehus som har behov for å forskrive/bruke deksametason kan søke om dette gjennom ordningen med spesielt godkjenningsfritak (3). I en notis fra det amerikanske legemiddelmyndigheten (Food and Drug Administration, FDA) opplyses det at produsenten ikke har trukket deksametason tabletter fra markedet grunnet bivirkninger eller manglende effekt (9).

Konklusjon
Sammenlignende tabell, eksempelvis i Norsk legemiddelhåndbok, over kvalitative forskjeller mellom glukokortikoider til systemisk bruk bør ligge til grunn når preparat, henholdsvis prednisolon, metylprednisolon eller deksametason (på registreringsfritak), skal velges i kreftbehandlingen. Alle preparater brukes til uspesifikk kortikoidsteroidterapi hvilket også inkluderer maligne sykdommer. Ved behov for intens behandling med jevn glukokortikoideffekt (og ingen mineralkortikoidvirkning) hele døgnet er deksametason foretrukket preparat.

1. Felleskatalog 2005: Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (Sist endret: 16. januar 2006)
2. Statens legemiddelverk. Nytt om legemidler. Nummer 6 November 2002. http://www.legemiddelverket.no/upload/21641/NyL6,2002.pdf (Søk 14. februar 2006)
3. Statens legemiddelverk. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____16452.aspx (Søk 2. januar 2006)
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004.3.1. Kap. L3.7 Glukokortikoider http://www.legemiddelhandboka.no/ (Søk 2. januar 2006)
5. Rang HP et al. Pharmacology 2003; 5th ed.: Chapter 27, Glucocorticoids
6. Norsk elektronisk legemiddelhåndbok. Kortikosterioider til systemisk bruk. http://www.legehandboka.no/ (Søk 2. januar 2006)
7. RELIS database 2004; sp.nr. 2299, RELIS Sør
8. Cytostatika. Medikamentell kreftbehandling. 6.utgave. Kapittel 18 Hormoner og hormonantagonister
9. Food and Drug Administration. Federal Register / Vol 70, No 248, December 28, 2005. http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/E5-7875.pdf