Kombinasjon Nobligan Retard/Paracet og kvalme

Fråga: Ved en post for utskrivningsklare pasienter hvor knappe 40% er ortopediske (kompresjonsfrakturer, bekkenbrudd og brudd overekstremiteter og FCF) har legen registrert at påfallende mange av pasientene som klager over kvalme etter at man systematisk har gått over til Nobligan Retard i forskjellig styrke X 2 (i kombinasjon med Paracet 1g X 4). Noen ganger må det da skiftes til annet prep, men i en del tilfeller glir det hele over ved å skifte til vanlig 50 mg's Nobligan tabletter i ordinær dose. Legen skal ta dette opp med ortopedisk avdeling, og spør samtidig RELIS om dette er en kjent problemstilling.

Svar: Tramadol er et syntetisk, sentralt virkende analgetikum som utøver effekt via både opioide og non-opioide mekanismer (1,2). Medikamentet klassifiseres som et "svakt opioid" (2,3).

Tramadol er en agonist til opiodreseptorene av my-, kappa- og deltatype, med størst affinitet til my-reseptorene. Andre mekanismer som bidrar til analgetisk effekt er inhibering av gjenopptak av noradrenalin og stimulering av serotoninfrigjøring (1). Smertelindrende effekt av tramadol utøves vesentlig gjennom en opioideffekt av hovedmetabolitten, M1, som metaboliseres over CYP2D6 (4). M1-metabolitten har omtrent 300 ganger høyere affinitet enn modersubstansen til my-opioidreseptoren (2). Hos om lag 10% av befolkningen omdannes tramadol langsomt til den aktive metabolitten (3). Disse har mindre analgetisk virkning av tramadol (5). Tramadol kan gi de klassiske bivirkningene for opioider, spesielt kvalme (3). Kvalme er rapportert hos over 10% av pasientene (1).

På det norske markedet finnes tramadol både som hurtigvirkende tabletter (Nobligan 50 mg kapsler) og som saktevirkende tabletter (Nobligan Retard 100 mg/150 mg/200 mg depottabletter) (1,6). Normal dosering er 2 ganger daglig for Nobligan Retard og 3-4 ganger daglig for Nobligan kapsler. I tillegg finnes det tramadolpreparater fra andre produsenter registrert i Norge (7). De amerikanske legemiddelmyndighetene (FDA) godkjente saktevirkende formulering av tramodol for dosering én gang daglig (extended release tablets) i september 2005 (8). For Nobligan kapsler oppnås maksimal plasmakonsentrasjon etter 1-2 timer, mens maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter omtrent 5 timer for Nobligan Retard (1,6). Bivirkninger er oftere assosiert med doser av tramadol på 200 mg enn på 50 eller 100 mg (4). Saktevirkende formuleringer av tramadol antas å være mer fordelaktig enn langsomtvirkende med hensyn til bivirkninger, fordi slike formuleringer gir langsommere absorpsjon og lavere konsentrasjonstopper i plasma (9). I en studie som sammenlignet saktevirkende (2 ganger daglig) versus hurtigvirkende (4 ganger daglig) kapsler, ble det rapportert signifikant mindre kvalme hos pasientene som fikk saktevirkende kapsler (10).

Trinn 2 i WHO's smertetrapp omhandler bruk av et "svakt opioid" sammen med NSAID. Kombinasjonen tramadol og paracetamol er ofte benyttet ved ulike smertetilstander. Kombinasjonen antas gunstig fordi virkningsmekanismene ikke overlapper og prekliniske studier viser synergistisk effekt (11). Samtidig må man anta at tillegg av opioidanalgetika (tramadol) til paracetamol gir flere og sterkere bivirkninger enn ved paracetamol alene. Mens det i Norge ikke er registrert kombinasjonspreparater med tramadol/paracetamol, er tabletter i kombinasjon 37,5 mg tramadol og 325 paracetamol tilgjengelig i flere andre land (12). Litteraturen på effekt og bivirkninger av kombinasjonen tramadol og paracetamol er motstridende. En evaluering i år 2004 i regi av det engelske National Health Services (NHS) konkluderte med ikke å anbefale bruk av kombinasjonspreparatet (13). I Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell opplyses det om at det ved tillegg av tramadol til paracetamol bare er dokumentert en liten tilleggsvirkning av tramadol (5).

I teorien bør kvalme av tramadol reduseres ved bruk av Nobligan Retard sammenlignet med vanlige Nobligan tabletter. Tillegg av paracetamol til tramadol ser ikke ut til å skulle øke risiko for kvalme. Bare et fåtalls studier med riktig design og kvalitet som kan belyse forskjeller i effekt og bivirkninger på de nevnte spørsmålsstillinger er publisert, ofte med motstridende resultater. I følge spørsmålsstiller er kvalme et like stort problem for alle styrker av Nobligan Retard (i kombinasjon med paracetamol), hvilket tyder på at kvalme som bivirkning ikke kan relateres til dosen.

Konklusjon:
RELIS har ikke funnet støtte i relevant litteratur og oppslagsverk om økt kvalme ved bruk av saktevirkende tramadol (Nobligan Retard, ulike doser) sammenlignet ved bruk av hurtigvirkende tramadol (Nobligan kapsler), der tramadol i begge formuleringer kombineres med eget paracetamol-preparat (Paracet).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan Retard. www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (sist endret: 5. januar 2005).
2. RELIS database 2004; spm.nr. 784 RELIS Øst. (www.relis.no)
3. Breivik H. Behandling av akutt og kronisk smerte. Tiddskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2078.
4. Clinical Pharmacology 2006 database. (Tramadol). Gold Standard Multimedia. www.gsm.com , søk (7.mars 2006).
5. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004: http://www.legehandboka.no (Søk: tramadaol) (7.mars 2006)
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan. www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (sist endret: 5. januar 2005).
7. Felleskatalog 2006: Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (Sist endret: 16.januar 2006).
8. http://www.biovail.com/ , http://www.ultram-er.com/index.html , http://www.ultram-er.com/Ultram_ER_PI.pdf#zoom=100 (7.mars 2006)
9. Malonne H, Coffiner M, Fontaine D and Sinet B. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2005; 30: 113-120
10. Keating GM. Drugs. 2006; 66: 223-30.
11. Schnitzer T. Eur J Anaesthesiol Suppl 2003; 23: 13-17.
12. http://home.intekom.com/pharm/janssen/tramacet.html (7. mars 2006)
13. http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/nde/NDE_63_Tramacet.pdf (7.mars 2006)