Melatonin - bivirkninger og langtidseffekter

Fråga: En medarbeider i PP-tjenesten kommer ofte bort i barn som sliter med innsovningsvansker. I den forbindelse er det en del barn som bruker melatonin. Hun ønsker å vite mer om bivirkninger, og om melatonin kan brukes over lengre tid.

Svar: Melatonin er et hormon som utskilles fra epifysen (1). Melatonin og lys har motsatte effekter på døgnrytmen. Effekten av melatonin er 12 timers faseforskjøvet i forhold til lys, men er ikke like effektivt. Melatonin har vært forsøkt ved ulike søvnvansker, både døgnrytmeforstyrrelser (som jet-lag/skiftarbeid) samt primære og sekundære insomnier (utilstrekkelig søvn). Et flertall av insomniene er sekundære (har bakenforliggende årsaker). Mellom 1-5% av befolkningen antas å lide av kronisk primær insomni. Melatonin er definert som legemiddel i Norge (helsekost i USA), ingen preparater er godkjent av norske legemiddelmyndigheter, men kan skaffes på spesielt godkjenningsfritak (2). Syntetisk fremstilt melatonin finnes tilgjengelig i ulike styrker og ulike formuleringer. Anbefalt dosering ved døgnrytmeforstyrrelser er 3 mg på kveld (faseforskyvning) eller om morgenen (faseforsinkelse) (1).

RELIS har flere ganger tidligere utredet henvendelser om melatonin, herunder vurderinger av bivirkninger. I en nyere RELIS-utredning (2005) konkluderes det med at bivirkningsprofil og langtidsbivirkninger av melatonin ikke er tilfredsstillende kartlagt (3). Konklusjonen er basert på dokumentasjon fra en norsk oversiktsartikkel fra 2001 (4), en systematisk oversikt fra Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ, USA) fra 2004 (5), og øvrig nyere litteratur. AHRQ-oversikten, som oppsummerer effekt og sikkerhet ved bruk av melatonin ved de tre hovedtypene av søvnforstyrrelser, konkluderte med at foreliggende dokumentasjon ikke tyder på skadelige effekter ved korttidsbruk av melatonin. En nyere metaanalyse (2006) som har sammenstilt foreliggende dokumentasjon for melatonin på sekundær insomnia og døgnrytmeforstyrrelser (jet-lag/skiftarbeid), konkluderer med at melatonin ikke gir skadeeffekter ved korttidsbehandling (6).

Bivirkninger som er assosiert med melatonin, og som er aktuelle også hos barn, er sedasjon, døsighet, tretthet, svimmelhet, forvirring, kvalme, hodepine, hypotermi, forverring av kollagenindusert artritt, magesmerter, endret søvnmønster, dysfori, kløe og irritabilitet (4). Det er hevdet at sedasjon er den eneste bivirkningen av farmakologisk renfremstilt melatonin og at andre bivirkninger skyldes urenheter i sammensatte preparater (7). I flere randomiserte studier opptrer de samme bivirkninger med samme frekvens i gruppen som behandles med melatonin som i gruppen som får placebo (6). Det er ikke rapportert om alvorlige bivirkninger eller toksisitet (4,7). Publiserte studier om erfaringer med langtidsbehandling er mangelfull (4,7). Siden melatonin i naturen har en funksjon i reproduksjon og avl, er det en viss bekymring knyttet til hvorvidt langvarig inntak av melatonin kan påvirke fruktbarheten hos et menneske under utvikling (8). Foreliggende dokumentasjon for alle aldersgrupper samlet tyder på at korttidsbruk (tre måneder eller mindre) av melatonin er trygt (5,6).

Det foreligger få studier og systematiske oversikter der bivirkninger og langtidseffekter av melatonin er analysert hos barn og ungdom. En norsk oversiktsartikkel på melatoninbehandling ved søvnforstyrrelser hos funksjonshemmede barn refererer til en studie der langtidseffekter ved bruk av melatonin hos blinde barn er undersøkt (7). En systematisk oversikt av barn opp til 18 år med nevrologiske funksjonsforstyrrelser (tre randomiserte studier, i alt 35 pasienter) fant ingen klinisk signifikante bivirkninger ved bruk av melatonin (kun ett barn med alvorlig humørsvingninger) (9). En nyere metaanalyse som inkluderte studier av melatonin gitt til barn, har i sin sammenstilling av dokumentasjon på effekt og sikkerhet ved ulike søvnforstyrrelser ikke gjort subanalyser på barn (6).

Konklusjon
Det foreligger lite dokumentasjon om bivirkninger av melatonin. Tilgjengelig dokumentasjon om bivirkninger ved bruk hos barn er svært begrenset. Potensielle bivirkninger ved langtidsbruk av melatonin er ukjent.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004: Kap. T5.2 Søvnvansker
2. Statens legemiddelverk. http://www.legemiddelverket.no/klassifisering som legemiddel 30. mars 2006)
3. RELIS database 2005; sp.nr. 1762, RELIS Midt-Norge, www.relis.no .
4. Roland PDH. Melatonin - bruk og misbruk. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 1498-9
5. Buscemi N et al. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) 2004 (Evidence Report/Technology Assessment No. 108). (http://www.ahrq.gov/downloads/pub/evidence/pdf/melatonin/melatonin.pdf)
6. Buscemi N et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ 2006; 332: 385-93
7. Ramstad K and Loge J.H. Melatoninbehandling ved søvnfortyrrelser hos funksjonshemmede barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 1009-11
8. Statens legemiddelverk. SLK-publikasjon 2000:08. Terapianbefaling: Behandling av søvnvansker (Arbakke J. Melatonin: Hva er dokumentert av virkning og sikkerhet?)
9. Phillips L and Appleton R.E. Systematic review of melatonin in children with neurodevelopmental disabilities and sleep impairment. Developmental Medicine and Child Neurology 2004; 46: 771-775.