Interaksjon mellom haloperidol og Pinex forte?

Fråga: En 85-årig kvinne, hofteoperert for en uke siden og før operasjonen "klar i hode", har reagert med tiltagende psykose og hallusinasjoner under medikamentell behandling med haloperidol (Haldol) 2 mg, kodein i kombinasjon med paracetamol (Pinex forte 1 x 4 og Pinex 1 x 4) og enoksaparin (Klexane) 40 mg. Lege spør om reaksjonen kan skyldes kombinasjonen haloperidol og kodein, eventuelt andre kombinasjoner.

Svar: Haloperidol er et lavdoseantipsykotikum med antiemetisk effekt. Som antiemetikum er haloperidol indisert ved postoperativ kvalme med dosering 1-2 mg to ganger daglig (1). Dosen bør reduseres hos pasienter eldre enn 70 år (1,2,3). For antipsykotika generelt anbefales det å starte behandlingen med 30-50% av den angitte dosen, og om nødvendig justere dosen i henhold til respons. I det aktuelle tilfellet vites det ikke om dosen haloperidol er tilpasset pasientens høye alder. Det er store individuelle forskjeller i nedbrytningshastigheten av antipsykotika. De fleste antipsykotika inkludert haloperidol metaboliseres av CYP2D6, som er inaktivt hos 7% av befolkningen (3,4). Pasienter med inaktivt eller genetisk betinget nedsatt CYP2D6 metabolisme ("poor metabolizer") vil teoretisk kunne få økt effekt og bivirkninger av haloperidol. Gjennomsnittlig terminal halveringstid for haloperidol er 24 timer ved peroral administrering. Antipsykotika er fettløselige og konsentreres i lipidholdig vev som hjernevev. Ved nedsatt nedbrytningshastighet er det teoretisk mulig at haloperidol oppkonsentreres i hjernen med økte sentralnervøse bivirkninger som resultat. Ved mistanke om avvikende metabolisme kan serumkonsentrasjonsmålinger være til hjelp. Bivirkninger av haloperidol er doseavhengige (1). Preparatomtalen omtaler tilsynelatende forverring av psykotiske symptomer og forvirringstilstander som mulige, sjeldne bivirkninger av haloperidol. Den aktuelle pasienten var imidlertid ikke psykotisk før operasjon/før behandling med haloperidol ble initiert. I en annen kilde er hallusinasjoner i tillegg til forvirringer beskrevet som sjeldne sentralnervøse bivirkninger av haloperidol (5). Pasientens hallusinasjoner kan således være en mulig bivirkning av haloperidol.

Kodein er et sentraltvirkende analgetikum med lav affinitet til opioidreseptorer (6). Den analgetiske effekten av kodein skyldes sannsynligvis biotransformasjon til morfin via CYP2D6 (6,7). Omdannelse av kodein til morfin via dette CYP isoenzymet utgjør omtrent 10% av den totale metabolismen av kodein. Kodein metaboliseres hovedsakelig over CYP3A4 (7). Preparatomtalen nevner verken psykose eller hallusinasjoner som mulige bivirkninger av kodein (6). En annen kilde beskriver imidlertid hallusinasjoner og forvirring som mulige bivirkninger av kodein (7). Spesielt er hallusinasjoner om insekter og edderkopper rapportert hos pasienter som behandles med store doser opiatagonister (7). Pasientens hallusinasjoner kan således også være en mulig bivirkning av kodein.

Haloperidol og CNS-depressive legemidler som sterke analgetika kan gjensidig forsterke hverandres effekt, og det oppfordres derfor til forsiktighet ved bruk av slike medikamenter sammen (1,3,5). Kodein klassifiseres som en svak opiatantagonist (7). Ingen av de benyttede kildene beskriver spesifikt synergistiske effekter grunnet farmakodynamisk interaksjon ved samtidig bruk av haloperidol og kodein. Både haloperidol og kodein metaboliseres over CYP2D6. Mange antipsykotika og haloperidol inkludert virker hemmende på CYP2D6 (3,5). CYP2D6 hemming av omdannelsen av kodein til morfin vil kunne redusere kodeinets analgetiske effekt, men den kliniske betydningen av denne farmakokinetiske interaksjonen er ikke kjent (8). Det er ikke identifisert øvrige farmakokinetiske interaksjoner som teoretisk grunnlag for endret effekt og bivirkninger av haloperidol eller kodein.

Det er ikke funnet holdepunkter for at enoksaparin brukt som langtids tromboseprofylake ved hoftekirurgi, eller paracetamol som analgetisk tilleggsvirkestoff i preparat med kodein, kan gi psykose og/eller hallusinasjoner, eller medføre interaksjoner med de nevnte bivirkninger som resultat (6,9). Imidlertid er det rapportert en assosiasjon mellom kirurgi og psykose hvorav både hallusinasjoner og "ekte" psykose er blant flere atferdssymptomer på postkirurgisk psykose (10).

Konklusjon Både haloperidol og kodein har hallusinasjoner som rapportert bivirkning. Det er ikke funnet opplysninger om interaksjon mellom haloperidol og kodein med utslag som psykose og hallusinasjoner, utover stoffenes generelle og additive CNS-depressive effekt. Pasienter med inaktivt eller genetisk betinget nedsatt CYP2D6 metabolisme ("poor metabolizer") vil teoretisk kunne få mer uttalte bivirkninger av haloperidol. Redusert haloperidol dosering ved oppstart og eventuell dosejustering til farmakologisk respons anbefales til eldre. I litteraturen er postkirurgisk psykose også assosiert med operative inngrep, hvilket gjør det vanskelig å vurdere årsakssammenhengen mellom bruk av (de nevnte) medikamenter og pasientens psykose og hallusinasjoner.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Haloperidol. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 1. juli 2003).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (31. juli 2006).
3. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (31. juli 2006).
4. Molden E, (red.). cyp450.no. http://www.cyp450.no/ (31.juli 2006)
5. Clinical Pharmacology © 2006 database. Haloperidol. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. juli 2006).
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pinex forte. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 9. juli 2004).
7. Clinical Pharmacology © 2006 database. Codeine. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. juli 2006).
8. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management 1997-:
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Klexane. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 24. januar 2006).
10. Abdullah MS et al. Adv Ther 2006; 23: 325-31.