Frågedatum: 2006-08-25
RELIS database 2006; id.nr. 3040, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hormonell antikonsepsjon etter konisering for cervixdysplasi



Fråga: En kvinne i 20-årene ble for ett år siden laserkonisert etter at cervixbiopsi hadde vist grov dysplasi. Pasienten har normal cytologi og HPV status etter behandling. Er det kontraindikasjoner mot hormonell antikonsepsjon? Hva med rene gestagenpreparater versus østrogen-gestagen kombinasjonspreparater? Spørsmål fra primærlege.

Svar: Hormonelle antikonsepsjonsmidler kan gis enten som en kombinasjon av østrogen og gestagen eller som rent gestagen (progesteron) (1). Kombinasjonspreparater omfatter p-piller, vaginalring (vaginalinnlegg) og p-plaster (depotplaster), mens rene gestagenpreparater omfatter minipiller, p-sprøyte (injeksjon), hormonspiral (livmorinnlegg) og implantat (subdermalt). Alle preparatene inneholder det samme østrogenet (etinyløstradiol), men type gestagen varierer (levonorgestrel, desogestrel, drospirenon, norelgestomin, noretisteron og medroksyprogesteron) (2).

Hormonelle antikonseptiva og kreftrisiko
Økt kreftrisiko ved bruk av p-piller har først og fremst vært knyttet til mammacancer (brystkreft), mens p-piller er vist å ha en beskyttende effekt mot ovarialcancer (eggstokkreft) og endometriecancer (livmorkreft) (1,3). Når det gjelder cervixcancer (livmorhalskreft) er man mer usikre på effekten av p-piller. Cervixcancer forekommer hyppigere hos kvinner som har brukt p-piller, men sammenhengen er vanskelig å bevise idet tidlig seksuell debut og mange seksualpartnere - to sentrale risikofaktorer for cervixcancer - antas å være mer utbredt blant brukere av p-piller (1). Humant papillomavirus (HPV) er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor for utvikling av cervixcancer (3,4). Langtidsbruk av p-piller er assosiert med en økt risiko for cervixcancer blant kvinner som er positive med henblikk på HPV-DNA. Hos kvinner som avgir positiv test for HPV er det sannsynlig at de kvinnelige kjønnshormonene fungerer som en medvirkende faktor i utvikling av cervixcancer.

Et sentralt spørsmål er om økt eller redusert risiko for ulike kreftformer som følge av hormonell antikonsepsjon er knyttet til de kvinnelige kjønnshormonene generelt eller til østrogen- eller gestagenkomponenten spesielt. De fleste studier som omhandler bruk av p-piller og kreft, er basert på p-piller med et høyere hormoninnhold enn dagens p-piller (4). Samtidig med at østrogen- og gestagenmengden i p-piller gradvis er redusert er nye gestagener introdusert. I systematiske oversikter er ofte kombinasjonspiller (østrogen og gestagen) og rene gestagenpreparater behandlet under ett og preparatene er heller ikke inndelt etter hormoninnhold (3). Foreliggende litteratur er derfor lite klargjørende hva gjelder hormonkomponenter (østrogen versus gestagen) og kreftrisiko for ulike cancertyper.

Cervixdysplasi - forekomst og behandling
Over 25 000 norske kvinner får hvert år konstatert unormale celler i livmorhalsen ved celleprøve i det nasjonale screeningsprogrammet mot livmorhalskreft (5). Ikke alle celleforandringer er kreft eller forstadier til kreft (dysplasi). Rundt 3000 kvinner i Norge behandles hvert år for celleforandringer eller forstadier til kreft, og rundt 350 kvinner får diagnosen livmorhalskreft (6). Det finnes flere "stadier" eller alvorlighetsgrader av celleforandringer. Selv ved alvorlige celleforandringer (grov dysplasi) er det ikke sikkert at det ubehandlet vil utvikles til cervixcancer. Kvinner med verifisert alvorlige celleforandringer etter biopsi (vevsprøve) behandles kirurgisk ved at deler av livmorhalsen fjernes, eksempelvis ved laserkonisering, og følges nøye opp med hensyn til cytologi og eventuell HPV-status.

Hormonell antikonsepsjon og cervixdysplasi
Ifølge preparatomtalene har ingen av antikonsepsjonsmidlene på det norske markedet cervix konikasjon som kontraindikasjon (7). Hvorvidt cervixkoniserte med normal cytologi kan bruke gestagenholdige (og østrogenfrie) antikonseptiva er tema i en tidligere RELIS utredning (8). RELIS utredningen henviser til personlig meddelelse fra professor ved Kvinneklinikken ved Ullevål Universitetssykeshus om at det er ingen ting i veien for bruk av rene gestagenpreparater i denne pasientgruppen. Ved generell forespørsel om bruk av hormonelle antikonsepsjonspreparater etter konisering for cervixdysplasi oppgir overlege i gynekologi ved Radiumhospitalet at det er allmenn konsensus i fagmiljøet om at det ikke foreligger noen kontraindikasjon verken med kombinasjons- eller rene gestagenpreparater (9). Pasienter med gjennomgått konisering etter cervixdysplasi kan derfor bruke alle preparater av hormonelle antikonseptiva på markedet.

Hormonell antikonsepsjon og cervixcancer
Ingen av kombinasjonspreparatene nevner spesifikt nåværende eller tidligere cervixcancer under kontraindikasjoner i de norske preparatomtalene. Både p-piller og p-plaster beskriver imidlertid østrogenavhengige tumorer og udiagnostisert vaginalblødning (kan skyldes malign lidelse) som kontraindikasjon. For kombinasjonspillene skal cytologisk utstryk fra cervix tas etter vanlig screeningsprogram (hvert 3. år i det nasjonale screeningsprogrammet) (10,11,12). For vaginalring skal preparatet ikke brukes ved kjente og mistenkte maligne tilstander i genitalia, hvis de er påvirkelige av kjønnshormoner, men type kjønnshormon og en eventuell rolle av kjønnshormoner på cervixepitelet spesifikt er ikke nevnt (13).

Hormonspiralen er det eneste rene gestagene antikonsepsjonmidlet som i de norske preparatomtalene spesifikt oppgir cervixcancer som kontraindikasjon (14). Ingen av de øvrige antikonsepsjonsmidlene med gestagen som eneste virkestoff (minipiller, p-sprøyte, subdermalt implantat) nevner cervixcancer under kontraindikasjoner (15,16,17). For det subdermale implantatpreparatet oppgis imidlertid progestogenavhengige svulster som kontraindikasjon uten å spesifikt nevne hvilke kreftsvulster progesteron virker inn på (17). For minipiller oppgis at cytologisk utstryk fra cervix bare trengs å tas etter det vanlige screeningsprogram (15).

Et internasjonalt, relevant oppslagsverk oppgir kjent, suspekt og/eller tidligere cervixcancer som absolutt kontraindikasjon for både etinyløstradiol og ulike gestagener, alene eller i kombinasjon (18,19,20,21,22). WHO IARC har klassifisert perorale østrogen-gestagen kombinasjonspreparater som karsinogen i utviklingen av cervixcancer (21). I følge WHO IARC skal kvinner evalueres ved cytologi screening før de settes på orale antikonseptiva.

I følge overlege i gynekologi ved Radiumhospitalet er ikke cervixcancer hormonfølsom slik at også pasienter som er behandlet for livmorhalskreft kan bruke hormonell antikonsepsjonsbehandling (9). Det er noen enkelte epidemiologiske studier som antyder at den sjeldne celletypen adenocarcinoma i livmorhalsen er hyppigere hos unge kvinner som bruker p-piller. Det er imidlertid ikke vist at disse svulstene er hormonfølsomme, og hormonell antikonsepsjon er derfor ikke kontraindisert selv i denne pasientgruppen.

Samlet vurdering
Med utgangspunkt i uttalelsene fra de norske eksperter som er konsultert (8,9) kan det synes som om den litteraturen som er gjennomgått følger føre-var-prinsippet hva gjelder hormonell behandling av pasienter med tidligere eller nåværende cervixcancer. Samlet vurdering av tilgjengelig dokumentasjon og ekspertuttalelser gir ikke grunnlag for å fraråde bruk av hormonell antikonsepsjon etter laserkonisering ved cervixdysplasi. Både østrogen-gestagen kombinasjonspreparater og rene gestagenpreparater kan brukes i denne pasientgruppen.

Konklusjon
Hos kvinner med normal cytologi synes det ikke å være grunnlag for å fraråde hormonell antikonsepsjon etter behandling (laserkonisering) for cervixdysplasi. Vurderinger i norske gynekologimiljøer er at både rene gestagenpreparater og østrogen-gestagen kombinasjonspreparater kan brukes i denne pasientgruppen.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (31. august 2006).
  2. Felleskatalog 2006: Anatomisk terapeutisk kjemisk (ATC) legemiddelregister.
  3. Kumle M, Alsaker E, Lund E. Bruk av p-piller og risiko for kreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 1653-6.
  4. Bjørge T, Engeland A. Bruk av p-piller og risiko for kreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 1788-9.
  5. Darwish A, Labeeb S, Galal M, et al. Cervical changes associated with progestagen-only contraceptives: a team approach. Contraception 2004; 69: 121-7.
  6. Kreftregisteret. Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. http://www.kreftregisteret.no/ramme.htm?start.htm (31. august 2006).
  7. Statens legemiddelverk. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (31. august 2006).
  8. RELIS database 2005; spm.nr. 1070, RELIS Øst. (www.relis.no)
  9. Overlege. Det Norske Radiumhospital, pers.medd. 31.august 2006.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marvelon. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 8. januar 2003).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Synfase. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15. mai 2006).
  12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) EVRA. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22. april 2003).
  13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) NuvaRing. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 19. april 2005).
  14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Levonova http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 10. februar 2004).
  15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Conludag http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 18. mai 2006).
  16. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Depo-Provera. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 7. april 2005).
  17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Implanon http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 9. mai 2003).
  18. Clinical Pharmacology © 2006 database. Ethinyl estrodiol. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. august 2006).
  19. Clinical Pharmacology © 2006 database. Medroxyprogesterone. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. august 2006).
  20. Clinical Pharmacology © 2006 database. Levonorgestrel Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. august 2006).
  21. Clinical Pharmacology © 2006 database. Ethinyl estradiol; Dosegestrel Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. august 2006).
  22. Clinical Pharmacology © 2006 database. Ethinyl estradiol; Norelgestromin Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (31. august 2006).