Smertebehandling med metadon: Toleranseutvikling og plass i behandlingen

Fråga: En pasient med kroniske smerter, ikke cancer, har blitt behandlet med OxyContin (oksykodon) i noen tid. Etterhvert har hun utviklet toleranse og behandlingen er endret til metadon på en smerteklinikk. Pasienten har spurt på apoteket hvordan risiko for toleranseutvikling er for metadon. Farmasøyten vil også vite hvilken plass metadon har i smertebehandling i forhold til andre opioidanalgetika.

Svar: Pasienter som har dårlig smertelindrende effekt eller som opplever bivirkninger av et opioid kan ofte ha bedre effekt og mindre bivirkninger med et annet opioid. Årsaken er ikke kjent, men er muligens relatert til de aktive metabolittene av modersubstansen og forskjellige reseptoraffiniteter på grunn av individuell variasjon i reseptorprofiler og genetisk variasjon (1). Antall publikasjoner i Medline indikerer at det har vært økt interesse for metadon som smertebehandling de senere år. Det ser ut til å være lite spesifikke data om risiko for toleranseutvikling når metadon brukes til denne typen pasienter. Hoveddelen av litteraturen gjelder metadon i behandling av opioidavhengighet eller i behandling av cancerpasienter.

Metadon er en syntetisk opioidagonist (2). Det er farmakologisk likt morfin (1), men er også vist å være en NMDA-reseptorantagonist (2). Farmakokinetikken er annerledes enn for øvrige opioidanalgetika. Det har en høy oral biotilgjengelighet, gjennomsnittlig estimert til rundt 80%. Halveringstiden er lang, med en distribusjonsfase på 2-3 timer og en eliminasjonsfase på 15-60 timer. Metadon er basisk og lipofilt og har en betydelig distribusjon til vev (2). En fordel av den lange eliminasjonstiden er at virketiden blir lang, noe som kan være hensiktsmessig ved langtidsbehandling av for eksempel kreftsmerter. Ulempen er at terapien kan være vanskeligere å styre (3) og det er risiko for akkumulasjon i vev og overdosering (2). I legeforeningens retningslinjer for smertebehandling i Norge fra 2003 er metadon knapt nevnt som behandlingalternativ.

Klinisk erfaring tyder på at toleranseutviklingen kan være ulik for ulike opioider. Dette kan utnyttes klinisk ved å bytte fra et opioid til et annet opioid når smertelindring avtar og bivirkninger øker (4). Bytte mellom opioider, såkalt opioidrotasjon, er beskrevet i en artikkel i Tidsskrift for Den norske lægeforening i 2006 (5). Dette er aktuelt i tilfeller der opioidbehandling ikke gir en akseptabel balanse mellom bivirkninger og smertelindring og når annen behandling ikke er effektiv eller mulig. Det er ikke full krysstoleranse mellom metadon og andre opioider (2,5,6). Toleranseutvikling for metadon er rapporter, i likhet med øvrige opioidagonister, men forekomsten kan være lavere. Det er foreslått at dette kan skyldes kombinasjonen av opioidagonisme og NMDA-reseptor antagonisme, men dette ser ikke ut til å være avklart (2). Risiko for toleranseutvikling ved metadonbehandling er ikke kommentert nærmere i den norske oversiktsartikkelen (5).

Ved bytte mellom ulike opioider under langvarig behandling kan det være vanskelig å vurdere dosebehov. Grad av toleranseutvikling for det ene midlet, omfang av krysstoleranse og forskjellig biologisk tilgjengelighet vil spille inn og dosering må derfor vurderes individuelt. Det er ikke klart hva som er ekvianalgetiske doser ved overgang fra andre opioider til metadon hos pasienter med toleranseutvikling (6).

1. RELIS database 2003; spm.nr. 2273, RELIS Vest.
2. Bruera E, Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain: A review. J Pall Med 2002; 5 (1): 127-38.
3. Den norske lægeforening. Retningslinjer for smertebehandling i Norge 2003.
4. Statens legemiddelverk. Terapianbefaling: Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smertetilstander 2002:03.
5. Fredheim OMS et al. Opioidrotasjon og metadon i smertebehandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 2272-4.
6. Clinical Pharmacology © 2006 database. Methadone. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (6. september 2006).