Dixyrazin ved hyperemesis

Fråga: En lege er fra Sverige vant til å gi Esucos ved hyperemesis, først og fremst i første trimester. Behandlingen har pågått så lenge som nødvendig, av og til i flere uker. I Norge er man mer restriktiv og dersom det brukes er behandlingsvarighet begrenset til 5 dager, som ofte er for lite. Hva vet man egentlig om dette?

Svar: Esucos inneholder dixyrazin, som er et fentiazin lavdosenevroleptikum. Det antas å virke ved å blokkere adrenerge reseptorer i CNS. Den norske preparatomtalen oppgir at ulike nevroleptika i høye doser i siste trimester har ført til langvarige, men forbigående nevrologiske forstyrrelser av ekstrapyramidal art hos barnet. Enkelte dopaminantagonister gitt til drektige dyr i siste del av svangerskapet har vist seg å føre til adferds- lære- og motoriske forstyrrelser. Det kan ikke utelukkes at disse egenskapene er tilstede i alle stoffer med dopaminreseptorblokkerende egenskaper. Preparatet skal derfor bare brukes under graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko (1).

Den svenske preparatomtalen skiller seg fra den norske ved at den siste setningen lyder: "Under den sista trimestern bör Esucos därför ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot risker för fostret". Det er mulig at man av den grunn har fått en annen praksis i Sverige med hensyn på bruk av dixyrazin tidligere i svangerskapet enn tredje trimester. I en svensk studie, publisert i mai 2005, gjennomgikk man svenske kvinners egenrapporterte antiemetikabruk og fant at et betydelig antall hadde brukt dixyrazin (2). Gjennomgang av det svenske medisinske fødselsregisteret i 2005 viste at det var registrert 1796 barn der mor hadde brukt dixyrazin i tidlig graviditet. Av disse hadde 48 barn (2,7%) en misdannelsesdiagnose, noe som ble vurdert som lavt. Det samme gjaldt gruppen fentiaziner generelt. Det ble ikke funnet økning av noen spesielle typer misdannelser (3).
Dette står i kontrast til det inntrykket man får ved gjennomgang av Medline, Embase og spesiallitteratur, der det fremkommer svært få data om bruk av dixyrazin til gravide. Fentiaziner omtales ofte som gruppe, noen steder som veldokumenterte og sikre ved svangerskapskvalme/hyperemesis (4) og andre steder som udokumenterte (5). Det ser i liten grad ut til å være gjort separate vurderinger av hver enkelt substans. I Norsk legemiddelhåndbok (6) er for eksempel alle antipsykotika omtalt under ett, med vurderingen at det ikke er holdepunkter for strukturelle misdannelser, men at det er en mulighet for at langvarig eksponering kan påvirke utviklingen av fosterets hjerne og mentale funksjoner kan ikke utelukkes. Ekstrapyramidale symptomer kan forekomme hos barnet ved behandling med høye doser i siste trimester.

I den grad fentiaziner er nevnt spesielt gjelder det gjerne proklorperazin og klorpromazin, muligens på grunn av at datagrunnlaget er størst for disse midlene. En nyere artikkel (7) beskriver bruk av levomepromazin til syv behandlingsresistente gravide etter først å ha forsøkt proklorperazin og andre medikamenter. Det var ett tilfelle av interauterin død i denne gruppen, men datagrunnlaget er for lite til at det kan trekkes noen konklusjon om sikkerheten for levomepromazin. Artikkelen diskuterer foreliggende data om effekt og sikkerhet av forskjellige fentiaziner, men dixyrazin er ikke nevnt.
Det er gjort få systematiske studier av fentiaziner av en slik kvalitet at de tas med i for eksempel Cochrane-analyser.

Det er gjort en Cochrane-utredning om behandling av kvalme og oppkast i svangerskapet, inkludert hyperemesis (8). Blant akseptabelt kontrollerte studier av legemiddelbehandling fant man undersøkelser med antihistaminer, pyridoksin (vitamin B6), ingefær, orale kortikosteroider, injeksjoner med ACTH, diazepam, ondansetron, akupunktur og akupressur. Ingen av studiene på indikasjonen hyperemesis gjaldt dixyrazin eller fentiaziner. To inkluderte studier hadde undersøkt fentiaziner mot kvalme, disse resultatene er ikke kommentert spesielt og studiene er over 40 år gamle.

I databasen Clinical Evidence, som eies av British Medical Journal Publishing Group, er det laget en oppsummering av behandlingsalternativer for kvalme og oppkast tidlig i svangerskapet (5). Her er fentiaziner klassifisert under "Ukjent effektivitet" når det gjelder behandling av vanlig kvalme og oppkast, og de er ikke nevnt under behandlingsalternativer for hyperemesis. Dixyraxin og fentiaziner generelt er heller ikke nevnt som behandlingsalternativ i en norsk artikkel om svangerskapskvalme, men denne artikkelen angir effekt av prometazin som også er et fentiazinderivat (9).

Det ble i 2002 publisert en kanadisk algoritme (10) for behandling av kvalme og oppkast i svangerskapet, med en trinnvis opptrapping dersom pasienten ikke får effekt av de første trinnene. De nevroleptika som nevnes som behandlingsmuligheter her er klorpromazin (Largactil) og proklorperazin (Stemetil), basert på en vurdering av kjente data for føtal sikkerhet og effekt.

Varighet av behandling er ikke kommentert i de kilder og retningslinjer vi har gjennomgått.

Konklusjon:
Det finnes svært lite data om dixyrazin til behandling av gravide. Fentiaziner som gruppe er også dårlig dokumentert både når det gjelder effekt og sikkerhet ved svangerskapskvalme, men inngår i noen behandlingsanbefalinger som et siste ledd i opptrappende behandling. Akseptabel varighet av eventuell fentiazinbehandling er ikke omtalt i noen av våre kilder.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Esucos. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 8. februar 2002).
2. Asker C et al. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. European Journal of Clinical Pharmacology 2005; 61 (12) (899-906).
3. Dixyrazin. Läkemedel och fosterskador. www.janusinfo.se, søk 11.10.2006.
4. Mazzotta P, Magee LA. A risk-benefit assessment of pharmacological and nonpharmacological treatments for nausea and vomiting. Drugs 2000; 59 (4): 781-800.
5. Festin M. Nausea and vomiting in early pregnancy. Last update 27. June 2006. Clin Evid 2006; 15: 1-2.
6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (10. oktober 2006).
7. Heazell AEP et al. The use of levomepromazine in hyperemesis gravidarum resistant to drug therapy - A case series. Reprod Toxicol 2005; 20: 569-72.
8. The Cochrane Database of Systematic Reviews. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Last update 16. November 2004. The Cochrane Library, Copyright 2006, The Cochrane Collaboration Volume (3), 2006.
9. Nesheim B-I, Vikanes Å. Kvalme og brekninger under svangerskap. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124 (7): 941-2.
10. Levichek Z et al. Nausea and vomiting of pregnancy: Evidence-based treatment algorithm. Canadian Family Physician 2002; 48: 267-8, 277.