Samtidig bruk av nitroglyserin og paracetamol/kodein

Fråga: En lege ønsker opplysninger om samtidig bruk av nitroglyserinpreparater og Paralgin forte (paracetamol og kodein) kan være uheldig.
En av hans pasienter ble nylig tilsett av en legevaktslege som, i følge sykepleier, hadde sagt at Paralgin forte ikke burde gis til pasienter som sto på Nitrolingual.

Svar: Forskjellige oppslagsverk og preparatmonografier er gjennomgått, uten at det er funnet omtale av interaksjon mellom paracetamol og nitroglyserin, eller mellom kodein og nitroglyserin. Det synes heller ikke å foreligge informasjon om dette i de medisinske databasene vi har undersøkt.

Giftinformasjonssentralen har vært involvert i en rekke problemstillinger angående paracetamol, men er ikke kjent med interaksjonsrisiko ved samtidig bruk av paracetamol og nitroglyserin. De har ikke funnet henvisninger til noe slikt i sitt materiale (1).

Vi har ikke fått opplysninger om pasientens leverfunksjon, noe som kan være av betydning ettersom begge legemidlene metaboliseres i leveren.

Ut fra teoretiske betraktninger om stoffenes farmakokinetikk og virkningsmekanisme kan man tenke seg enkelte muligheter for interaksjon.
Nitroglyserin er en nitratester, og gir vasodilatasjon ved å interagere med sulfhydryl (SH)-grupper (glutation) i glatt muskulatur, med det resultat at muskulaturen relakseres og nitroglyserinet reduseres og denitreres (2). Levermetabolismen av nitrater er også glutationavhengig, og inaktiveringen kan forsinkes dersom leverens glutationlagre er reduserte (3).

Det er sett interaksjon mellom legemidler som inneholder sulfhydrylgrupper (f. eks. acetylcystein) og nitrater, ved at tilførsel av en sulfhydryl donor har gitt økt effekt av nitrater (2).

Paracetamol inaktiveres i lever, primært ved å konjugeres til sulfat og glukuronidsalter. Dersom disse metabolismeveiene overbelastes, noe som kan skje ved høyere doser eller behandling i lengre tid, vil paracetamol i tillegg nedbrytes av CYP 450 til toksiske nedbrytningsprodukter. Disse inaktiveres ved konjugering med glutation (sulfhydrylgrupper). I denne prosessen vil glutationlagre i lever reduseres eller tømmes, dvs. at paracetamol i denne situasjonen vil kunne forbruke sulfhydrylgrypper.

Man kan på denne bakgrunn tenke seg en teoretisk interaksjon mellom nitrater og paracetamol brukt i høye doser/langvarige behandling, mens paracetamol brukt i korte perioder i normale doser ikke skulle medføre et forbruk av glutationlagre og konsekvenser for metaboliseringen av nitrater.

Konklusjon:
En interaksjon mellom nitroglyserin og paracetamol er ikke beskrevet i den litteraturen vi har gjennomgått, verken på teoretisk grunnlag eller i form av kasusrapporter. Begge stoffenes metabolisme kan imidlertid medføre forbruk av glutation i leveren, spesielt ved inntak av større mengder.

1. Giftinformasjonssentralen, pers medd. 4. november 1996.
2. Hansteen PD et al, editors. Drug Interactions and Updates Quarterly 1993-July 1996: 673.
3. Felleskatalog 1996/97: 881.