Dokumentasjon av melatonin generelt og ved ADHD

Fråga: En lege spør om virkning, bivirkning og bruk av melatonin. Hva finnes av dokumentasjon? Vet man om det interagerer med metylfenidat? Ved man noe om melatonin i forbindelse med søvnproblematikk hos pasienter med ADHD?

Svar: Dokumentasjonen for melatonin er beskrevet i en tidligere RELIS-utredning (1).

Det er publisert enkelte artikler om pasienter med ADHD og melatonin. Bakgrunnen er at mange ADHD-pasienter har innsovningsvansker og at barn med ADHD og innsovningsproblemer har forsinket kveldsproduksjon av endogent melatonin (2).

Etter det vi kan se, kom den første publikasjonen om melatonin til barn med ADHD i 2003. Dette var en åpen, preliminær studie der 27 barn med metylfenidatbehandling opprinnelig ble inkludert (3). Korttidseffekter (1-4 uker) er beskrevet for 24 pasienter og langtidseffekter (3 måneder) for 13 pasienter. Forfatterne oppgir at innsovningstiden ble redusert med 15-240 minutter (medianverdi 135 minutter) og at tid til søvn etter inntak av melatonin var 15-64 minutter. Langtidseffektene var i samme størrelsesorden. Spørsmålet om interaksjon med metylfenidat er ikke kommentert.

Weiss og medarbeidere (4) undersøkte effekt av melatonin hos 19 barn med ADHD og psykostimulerende behandling som hadde innsovningsvansker etter at tiltak innen søvnhygiene ikke hadde gitt effekt. De fleste barna (67%) brukte metylfenidat, mens 30% brukte dekstroamfetamin. Dette var en randomisert cross-overstudie der hver pasient fikk melatonin 5 mg eller placebo i forskjellige tidsperioder. Hovedeffektmål var gjennomsnittlig søvnlatenstid i behandlings- eller kontrollperiode. Man fant at tid til innsovning ble redusert med 16 minutter (fra 62 til 46 minutter) ved melatoninbehandling. Bivirkninger ble klassifisert som milde eller moderate og forekom i samme grad under melatonin- og placebobehandling.

Van der Heijden og medarbeidere (2) har undersøkt effekten av melatoninbehandling hos 105 barn med ADHD og innsovningsvansker. Barna var i alderen 6-12 år og fikk ikke annen medikamentell behandling. Barn med annen behandling, også med psykostimulantia, ble ekskludert fra undersøkelsen. Behandlingsgruppene fikk enten 3 mg (vekt < 40 kg) eller 6 mg melatonin (vekt > 40 kg) mens kontrollgruppen fikk placebotabletter. Studien varte i fire uker. Resultatene viste flere signifikante effekter av melatonin på barnas søvn, men med stor variasjon. De 53 barna som fikk melatoninbehandling sovnet gjennomsnittlig 27 minutter tidligere enn før behandlingsstart, men standardavviket var på ± 48 minutter. Gjennomsnittlig tid til innsovning ble redusert med 21 minutter ± 33 minutter , mens total søvntid økte med 20 minutter ± 62 minutter. Intervallene (range) for søvntidspunkt og innsovningstid er ikke oppgitt, men det store standardavviket må bety at enkelte barn i behandlingsgruppen ikke viste noen endring, at de sovnet på et senere tidspunkt eller brukte lengre tid på å sovne. Forfatterne kommenterer ikke variasjonene. De gjør oppmerksom på at resultatene ikke uten videre kan overføres til barn som får behandling med psykostimulantia, ettersom disse i seg selv kan ha en effekt på søvnen.

En kasuistikk (5) beskriver samtidig bruk av metylfenidat og melatonin i behandling av alvorlig søvnforstyrrelse hos en 6 år gammel blind og mentalt retardert pasient. Melatonin ble gitt om kvelden og ga forlenget nattesøvn, mens metylfenidat tidlig på ettermiddagen reduserte problemet med søvnperioder før sengetid. Risiko for interaksjoner er ikke kommentert.

I en nederlandsk undersøkelse av foreldrerapportert legemiddelbruk hos ADHD-pasienter, ble melatonin oppgitt å være tilleggsbehandling hos 11% av pasientene (100/924) (6). Forfatterne fremhever at dette var overraskende, fordi melatonin verken er godkjent til barn eller som legemiddel i Nederland, i tillegg til at det finnes lite data om sikkerhet til barn. Man har ikke prevalensdata fra andre land, og man vet derfor ikke om dette er tilfelle også for andre ADHD-pasienter.

Ved søk i generell litteratur og interaksjonsdatabaser har vi funnet få opplysninger om interaksjon mellom melatonin og metylfenidat. Dyrestudier har vist at samtidig inntak av melatonin og metamfetamin (illegalt rusmiddel) har ført til økt dopaminerg og serotonerg stimulering. Mekanismen er ikke kjent, men fordi dette kan føre til økt sentralnervøs stimulering og kardial/nevrologisk toksisitet, har det blitt tilrådet forsiktighet ved kombinasjon av melatonin og amfetamin eller dekstroamfetamin i klinikken (7). Metylfenidat er ikke nevnt i denne kilden, og det ser ikke ut til å være avklart om melatonin kan forsterke monoaminerge effekter av amfetaminlignende legemidler i terapeutiske doser hos mennesker.

Konklusjon:
Det er bare publisert noen få studier av melatonin til barn med ADHD som behandles med metylfenidat eller dekstroamfetamin. Studiene er små og datagrunnlaget er for lite til å kunne trekke sikre konklusjoner om effekt, bivirkninger eller interaksjonsprofil.

1. RELIS database 2006; spm.nr. 1260, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. van der Heijden KB, Smits MG et al. Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46 (2): 233-41.
3. Tjon Pian Gi CV, Broeren JPA et al. Melatonin for treatment of sleeping disorders in children with attention deficit/hyperactivity disorder: a preliminary open-label study. Eur J Pediatr 2003; 62: 554-5.
4. Weiss MD, Wasdell MB et al. Sleep hygiene and melatonin treatment for children and adolescents with ADHD and initial insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45 (5): 512-9.
5. Zotter H, Kerbl R et al. Methylphenidate and melatonin for sleep disorder with optic glioma. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40 (9): 992-3.
6. Faber A, Kalverdijk LJ et al. Parents report on stimulant-treated children in the Netherlands: Initiation of treatment and follow-up care. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 16 (4): 432-40.
7. Clinical Pharmacology © 2007 database. Melatonin. Gold Standard Multimedia. www.cp.gsm.com (17. april 2007).