Frågedatum: 2007-12-06
RELIS database 2007; id.nr. 3522, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkningsovervåking av takrolimus og pimekrolimus



Fråga: En hudlege vil vite om kalsinevrinhemmerne takrolimus og pimekrolimus fremdeles er under spesiell overvåking, og om det er noe nytt i forhold til risiko for kreft/lymfomer. Han er kjent med at disse preparatene har stått på noe som kalles Black Box i USA. Hva innebærer dette, og er medikamentene fremdeles på Black Box?

Svar: Overvåkningsliste Både pimekrolimus og takrolimus står fremdeles på overvåkningslisten, med spesielt fokus på hudmalignitet, annen malignitet, infeksjoner (bakterielle og virale) og uventede kliniske effekter (1).

Kreft/lymfomrisiko
De nyeste dokumentene som er lagt ut av europeiske legemiddelmyndigheter (EMEA) er fra 2006. EUs legemiddelmyndigheter gjennomgikk da sikkerhetsdata på legemidler som inneholder takrolimus og pimekrolimus, brukt på huden ved behandling av atopisk eksem. Konklusjonen var at fordelene ved topikal bruk av tacrolimus og pimecrolimus fremdeles ble vurdert som større enn ulempene. Det er rapportert om tilfeller med hudkreft og lymfomer, men tilgjengelige data gir ikke grunnlag for å si noe sikkert om årsakssammenhengen mellom bruk av Elidel og Protopic og den høyere rapporterte forekomsten av hudkreft og lymfomer (2). Noe av årsaken er at de rapporterte tilfellene av malignitet var svært forskjellige med hensyn på opprinnelse, plassering, behandlingsvarighet med mer, slik at det ikke avtegnet seg en tydelig tendens (3).

Black Box
En såkalt "black box" er en svart ramme rundt en kort tekst i en amerikansk preparatomtale. Det brukes for å fremheve viktig informasjon i preparatomtalen, som i tilfeller der en bivirkning er såpass alvorlig i forhold til potensiell nytte (for eksempel fatale, livstruende eller permanente skader) at det er helt nødvendig å ta dette med i avveiningen for bruk. Black box brukes også hvis en alvorlig bivirkning kan forhindres, eller forekomst eller alvorlighetsgrad reduseres, hvis det tas spesielle forholdsregler, som valg av pasienter, nøye monitorering, unngåelse av andre risikofaktorer med mer. Black box warnings brukes også hvis det er lagt restriksjoner på omsetning/bruk av et legemiddel, eller hvis FDA mener at informasjon andre steder i preparatomtalen bør gjentas og understrekes. Dette kan blant annet gjelde bivirkninger, forsiktighetsregler og kontraindikasjoner (4).

Black box status i USA
Begge midlene har fortsatt black box warning, der det fremheves at sikkerheten ved lang tids bruk ikke er kartlagt. Det vises til at sjeldne tilfeller av malignitet (hud, lymfom) er rapportert, selv om årsakssammenhengen ikke er fastslått. Det gis to konkrete råd: 1) Kontinuerlig langtidsbruk av lokale kalsineurinhemmere bør unngås og påføring begrenset til hudområder med atopisk dermatitt og 2) midlene er ikke indisert for bruk på barn under 2 år. For Protopic (takrolimus) er bare styrken på 0,03% indisert for bruk på barn in alderen 2-15 år (som i Norge) (5,6). Noe av bakgrunnen, brev, pasientinformasjon med mer er også lagt ut på FDAs hjemmesider (7).

Konklusjon
Både pimekrolimus og takrolimus er fremdeles under spesiell overvåkning. Tilfeller av malignitet er beskrevet, men årsakssammenhengen er ikke fastslått.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Legemidler under særlig overvåking. Oppdatert 2007-11-30 http://www.legemiddelverket.no/upload/Dokumenter/Legemiddelbruk/2007-11-30%20Legemidler%20under%20særlig%20overvåking.pdf
  2. Statens legemiddelverk. Atopisk eksem - nye presiseringer om riktig bruk av Elidel (pimecrolimus) og Protopic (tacrolimus). http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____60166.aspx
  3. Overall summary of the scientific evaluation of medicinal products containing pimecrolimus. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/elidel/Elidel-H-A-31-663-PI-en.pdf
  4. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products - Content and Format. http://www.fda.gov/cber/gdlns/boxwarlb.htm, søk 10. desember 2007.
  5. Prescribing information Protopic, januar 2006. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/050777s012lbl.pdf
  6. Prescribing information Elidel, januar 2006 http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021302s011lbl.pdf
  7. Food and Drug Administration. Tacrolimus (marketed as Protopic Ointment) Information, June 26, 2006. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/protopic/default.htm