Doseringshyppighet av høydose glukokortikoider i palliasjon

Fråga: Høydose steroider brukes i palliativ behandling av kreftpasienter. Det er faglig diskusjon rundt hvilke doseringsrutiner man bør bruke. Ved en avdeling praktiserer de dosering 4 ganger i døgnet, f.eks. 16 mg x 4. Fagpersoner er i tvil om det er nødvendig med så hyppig dosering eller om det kan gis sjeldnere, f.eks. x 2. Høydose steroider kan være assosiert med blant annet sentralnervøse bivirkninger. Vil bivirkningsprofilen endres ved et annet doseringsregime? Dosering fire ganger i døgnet er også mer krevende for personalet å administrere. Dette kan være av interesse for et bredt palliativt miljø.

Svar: Det finnes flere beslektede typer glukokortikoider som kan benyttes i høy dosering i palliativ kreftbehandling. Prednisolon, metylprednisolon og deksametason har ulik mineralkortikoid effekt, potens og forskjellige farmakokinetiske egenskaper som biotilgjengelighet og biologisk virketid. Disse forskjellene medfører at de ulike steroidenes virkninger er noe forskjellige. Det legges her til grunn bruk av metylprednisolon som tradisjonelt har blitt gitt 16 mg x 4 i høy dosering. Metylprednisolon metaboliseres i lever via CYP3A4 til inaktive metabolitter. Den biologiske halveringstiden er 2-4 timer (1).

RELIS har tidligere foretatt en større utredning av kortidsbehandling med høydose steroider, det er holdepunkter for inntreden av bivirkninger kort tid etter igangsatt terapi (2). Aktuelle bivirkninger kan være psykiatriske (hypomani, depresjon, psykoser), kognitive (svekket hukommelse), diabetes mellitus, Cushings syndrom, sekundær binyrebarksvikt, osteoporose, osteonekrose, hypertensjon, glaukom, gastrointestinale (blødning, pankreatitt), hepatomegali, infeksjoner, myopati og artralgi. Flere av disse bivirkninger vil være av mindre betydning i palliativ behandling med kort forventet levetid, noen kan være aktuelle som for eksempel lettere psykiske bivirkninger (rastløshet, indre uro og søvnbesvær) og sjeldnere paranoia, depresjon, mani eller delirium. Disse bivirkningene kan oppstå i løpet av de første to ukene av behandlingen. Bivirkningene gir en pekepinn på aktuell monitorering i starten av behandlingen, som for eksempel se-glukose.

Det er funnet begrenset antall vitenskapelige studier som omhandler dosering av steroider ved palliasjon ved søk i litteraturen. Av randomiserte kontrollerte studier på bruk av steroider i palliasjon er det funnet 9 studier (3-11). Med unntak av to studier (7,8) studerer man pasienter med lavere dosering av glukokortikoider enn tilsvarende metylprednisolon 16 mg x 4. I de to studiene (7,8) var doseringen 125 mg i.v. daglig. I den ene av disse to studiene (7) var det flere bivirkninger i behandlingsgruppen enn i placebogruppen. En kilde hevder at døgndekkende effekt av prednisolon oppnåes med en daglig dose som for å forebygge søvnproblemer, som kan gis om morgenen (12), en Cochrane-rapport som skal se på medikamentell behandling av fatigue i palliasjon er for tiden under arbeid og forventes publisert i løpet av året (13).

Om man opprettholder døgndose på 64 mg metylprednisolon i døgnet, men fordeler dosen over færre doseringer pr. døgn vil konsentrasjonen i serum svinge mer og man vil forvente at doserelaterte bivirkninger vil øke. Det ser dessverre ut til at dette ikke er systematisk undersøkt i litteraturen og evidensbasert dokumentasjon foreligger således ikke. Her er det ønskelig med flere studier.

Konklusjon
Det er holdepunkter for at bivirkninger ved høy-dosebehandling av glukokortikoider kan inntre raskt etter oppstart av terapi. Det er ikke funnet studier som sammenligner ulike doseringsintervaller av høydose-steroidbehandling og det foreligger dermed ingen evidensbasert optimal dosering.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007: 769.
2. RELIS database 2004; spm.nr. 2478, RELIS Sør (www.relis.no)
3. Moertel CG, Schutt AJ et al. Corticosteroid therapy of pre- terminal gastrointestinal cancer. Cancer 1974; 33: 1607-9.
4. Willox JC, Corr J et al. Prednisolone as an appetite stimulant in patiens with cancer. BMJ 1984; 288: 27.
5. Bruera E, Roca E et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: a prospective randomised double-blind study. Cancer Treat Rep 1985; 69: 751-4.
6. Twycross R, Guppy D. Prednisolone in terminal breast and bronchogenic cancer. Practitioner 1985; 229: 57-9.
7. Cuna G, Pellegrini A et al. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: a placebo-controlled multicenter study. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1817-21.
8. Popiela T, Lucchi R et. al. Methylprednisolone as palliative therapy for female terminal cancer patients. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1823-9.
9. Lai Y, Fang F et. al. Management of anorexic patients in radiotherapy: a prospective randomized comparison of megestrol and prednisolone. J Pain Sympt Manage 1994; 9: 265-8.
10. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA et al. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol 1999; 17: 3299-306.
11. Mercadante SL, Berchovich M et al. A prospective randomized study of corticosteroids as adjuvant drugs to opioids in advanced cancer patients. Am J Hosp Palliat Care. 2007; 24(1): 13-9
12. Henriksen H, Gamborg H et al. Kortikosteroider i palliation af præterminale og terminale cancerpatienter. Ugeskr Læger 2003; 165(41): 3913
13. Radbruch L, Elsner et al. Drugs for the treatment of fatigue in palliative care. (protocol) The Cochrane Collaboration. DOI: 10.1002/14651858.CD006788