Loperamid til gravid med Morbus Crohn

Fråga: En kvinne med Morbus Crohn er avhengig av å bruke loperamid (Imodium) i store doser mot kronisk diaré. Hun har tidligere vært innlagt på grunn av dehydrering. Hennes daglige dose har vært 12 tabletter à 2 mg loperamid. Med slik behandling har hun 10-12 avføringer pr dag. Hun er nå gravid og har autoseponert medikamentet i en uke. I denne perioden er hun gått ned 3 kg i vekt, og føler seg ikke bra. Behandlende lege har lest i Felleskatalogen at preparatet ikke bør brukes ved graviditet, og ønsker nærmere opplysninger. Pasienten bruker også et loppefrøekstrakt (Vi-Siblin), ellers ingen andre legemidler.

Svar: Loperamid er et syntetisk opiat som utøver sin effekt i tarmveggen uten påvirkning på sentralnervesystemet. På grunn av høy reseptoraffinitet og høy første-passasje metabolisme gjenfinnes loperamid bare i liten grad i systemisk sirkulasjon. Stoffet metaboliseres i lever via CYP2C8 og CYP3A4, men skilles i hovedsak ut umetabolisert i fæces, ca 30%, og mindre enn 2 % skilles ut i urin. På tross av kjemisk strukturlikhet med opioider, har stoffet ikke analgetiske eller opioidliknende effekter, heller ikke i høye doser (1,2). Eventuelle andre effekter er ikke funnet beskrevet.

Dyrestudier med loperamid i doser opptil 30 ganger høyere enn normal humandose gir ikke holdepunkter for teratogen eller andre fosterskadelige effekter (2,3). På grunn av begrenset erfaring med human bruk av loperamid til gravide anbefales forsiktighet i første trimester. Slik bruk anses imidlertid ikke som indikasjon for svangerskapsavbrudd (4,5).

I en amerikansk overvåkingsstudie (1985-92) med vel 229.000 fullførte graviditeter, var 108 nyfødte blitt eksponert for loperamid i første trimester. Behandlingsdose og varighet er ikke nærmere angitt. Seks av barna (5,6 %) hadde alvorlige fødselsdefekter, mot fem forventede, hvorav tre var kardiovaskulære, mot én forventet. Ingen av barna var født med andre typer defekter som leppe-ganespalte, spina bifida, polydaktyli, forkortede lemmer eller hypospadi. Antall kardiovaskulære defekter kan tyde på en assosiasjon med legemidlet, men andre forhold som underliggende sykdom hos mor, annen samtidig medikasjon, og tilfeldigheter kan ha spilt en rolle (3).

I en prospektiv studie med risiko for alvorlige malformasjoner ved bruk av loperamid i svangerskapet som primærendepunkt, ble tilsammen 105 kvinner fulgt opp etter fødsel og sammenliknet med tilsvarende kontrollgruppe (6,7). Sekundære endepunkter var mindre alvorlige fødselsdefekter, frekvens av spontanabort eller medisinsk betinget svangerskapsavbrudd, prematur fødsel og fødselsvekt. Av de 105 hadde 89 gravide brukt loperamid i første trimester. Man fant ingen signifikant forskjell mellom loperamidgruppen og kontrollgruppen i forhold til undersøkte endepunkter. Imidlertid var det en tendens til at kvinner som hadde brukt loperamid i svangerskapet fikk barn med lavere fødselsvekt; 21 av 105 barn hadde 200 g lavere kroppsvekt enn i kontrollgruppen. Forfatterne konkluderer med at loperamid ikke er assosiert med økt risiko for alvorlige misdannelser (7), og i de tilfeller der det foreligger klar indikasjon for legemiddelindusert hemming av tarmmotilitet, kan loperamid vurderes til gravide (6). Nærmere opplysninger om dosering er imidlertid ikke nevnt i tilgjengelig abstract (7).

Det svenske fødselsregisteret inneholder rapporter fra 788 barn eksponert for loperamid/loperamidoksid in utero. Totalt ble det registrert en eller annen misdannelse hos 43 av barna (5,5 %) og dette er noe høyere enn forventet. Ni barn hadde hjertefeil, én alvorlig. Blant andre misdannelser er det rapportert difragmabrokk, atrieseptumdefekt, hypospadi, leppe-ganespalte, Down syndrom (trisomi 21) og trisomi 18, tilsammen ti enkelttilfeller. Frekvens av intrauterin død og død etter fødsel var 1,1 % og noe høyere enn forventet. Denne mulige noe økte risikoen for misdannelser gjør at forsiktighet anbefales i første trimeser (5).

Ved kontakt med produsenten er det ikke fremkommet andre data (8).

Konklusjon
Dyrestudier har ikke gitt holdepunkter for fosterskadelige effekter av loperamid, men klinisk erfaring ved bruk til gravide, og mulige langtidseffekter på barnet er begrenset. Systemisk absorpsjon av legemidlet er imidlertid liten, og eksponering i første trimester anses ikke som indikasjon for svangerskapsavbrudd. Tilgjengelige data, som etter alt å dømme gjelder korttidsbruk i normale doser, kan ikke utelukke en mulig økt risiko for misdannelser og eventuelt redusert fødselsvekt. I det aktuelle tilfellet dreier det seg om behandling av kronisk diaré med høye doser loperamid til gravid med Morbus Crohn. Behovet for behandling av mor må derfor vurderes i forhold til mulig økt risiko for misdannelser eller annen påvirkning på barnet, og diskuteres med den gravide. Lavest mulig vedlikeholdsdose bør tilstrebes gjennom hele svangerskapet, og kvinnen bør få tilbud om tettere spesialistoppfølging, både i forhold til hennes grunnlidelse, og med hensyn på barnets utvikling.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Imodium. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 13. april 2004).
2. Clinical Pharmacology © 2007 database. Loperamide. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (17. april 2008).
3. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 936.
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007: 1082, 1459.
5. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. Loperamid. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (17. april 2008).
6. Schaefer C, editor. Drugs during pregnancy and lactation 2007; 2nd ed.: 108-9.
7. Einarson A, Mastroiacovo P et al. Prospective, controlled multicentre study of loperamide in pregnancy. (Abstract.) Can J Gastroenter 2000; 14(3): 185-7.
8. Medisinsk informasjonssjef. Janssen-Cilag Sverige/Norden, pers.medd. 18. april 2008.