Frågedatum: 2008-06-06
RELIS database 2008; id.nr. 3767, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Perorale antibiotika og penetrans over blodhjernebarrieren.



Fråga: En farmasøyt er blitt kontaktet av en sykehuslege som trenger dokumentasjon på per orale antibiotikas penetrans over blod hjerne barrieren og konsentrasjon i cerebrospinalvæske.

De aktuelle antibiotika er:
Amoksicillin
Cefaleksin.
2. og 3. generasjon cefalosporiner til peroral bruk. De finnes ikke registrert i Norge, men på kontinentet og i USA.

Legen ønsker å finne ut om et slik peroralt antibiotikum kan brukes til behandling av borreliose. Han ønsker et antibiotikum som kan brukes så langt ned i alder som mulig, gjerne ned til 1 års alder. Tetracyclin er ikke et godt alternativ da de ikke ønsker å gi det til barn under 12 år selv om de vet at det kan gis til barn ned til 8 år. Dette primært pga tetracyclin-bivirkninger som økt solsensitivitet og tann-problematikk for de permanente tennene.

Kan RELIS hjelpe med å finne slik dokumentasjon?

Svar: Lyme borreliose er nå den aksepterte betegnelse på de mangeartede sykdomsbilder forårsaket av spiroketen Borrelis burgdorferi. Behandlingen bør skje med midler som har vist effekt mot Borrelis burgdorferi. Det er i dag ingen absolutt enighet om valg av midler, dosering og behandlingsvarighet (1). Behandlingsanbefalinger er forskjellige avhengig av hva slags manifestasjon man behandler. Ved alvorlige manifestasjoner anbefales vanligvis parenteral antibiotikabehandling. Siden spørsmålet gjelder penetrering over cerebrospinalvæske (CSF) antar vi at spørsmålsstiller tenker på nevroborreliose. Ved nevroborreliose hos barn under 8 år anbefales benzylpenicillin i. v 50mg/kg x 4 i 14 dager eller ceftriakson i.v. 50-75 mg/kg (høyst 2 gram per dag) i 14 dager (1). En amerikansk retningslinje fra 2006 og en oversiktsartikkel fra 2008 har heller ikke angitt orale medikamenter i behandlingen av nevroborreliose hos barn under 8 år (2,3). Et EU-utvalg angir at oral amoksicillin kan brukes til behandling av akutt nevroborreliose, men skiller ikke spesielt på barn og voksne i sine anbefalinger (4).

Amoksicillin
Minimale konsentrasjoner av aminopenicilliner er gjenfunnet i CNS etter oral, intramuskulær eller intravenøs administrasjon til pasienter uten betente hjernehinner; høyere konsentrasjoner kan ses når hjernehinnen er betent. I en studie av pasienter med betente hjernehinner som fikk en enkelt dose med ett gram oral amoksicillin, er det oppgitt cerebrospinalvæske konsentrasjoner på 0,1-1,5 mcg/ml, to timer etter dosen (5a). En eldre studie fant at oral administrasjon av amoksicillin (6 gram daglig) sammen med probenecid gav konsentrasjoner i CSF som var nok til å drepe en annen spiroketer Treponema pallidum. Uten probenecid kom man ikke opp i høye nok konsentrasjoner (6). Det er postulert at B. burgdorferi infeksjoner også involverer hjerneparenchym. Selv om administrering av amoksicillin sammen med probenecid vil øke CFS konsentrasjonen, kan dens relative penetreringen over blod- hjerne barrieren reduseres, dette fordi antibiotika passerer blod-hjerne barrieren ved hjelp av spesielle transportsystemer som muligens kan hemmes av probenecid (7).

I norsk legemiddelhåndbok er behandling med amoksicillin anbefalt til barn under 8 år ved behandling av ukomplisert erythema migrans, samt multiple erythema migrans, borrelialymfocytom, acrodermatitis chronica atrophicans og borrelia-artritt (1).

Cefaleksin, og andre cefalosporiner
Kun lave konsentrasjoner av første og andre generasjons cefalosporiner diffunderer over i CNS etter oral, intramuskluær eller intravenøs administrering, selv når hjernehinnen er betent (5b), men terapeutiske konsentrasjoner kan generelt oppnås av cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson og cefuroksim etter intramuskulær eller intravenøs administrasjon, spesielt hvis hjernehinnen er betent (5b).

Vi gjør oppmerksom på at cefaleksin og andre første generasjons cefalosporiner ikke har en plass i behandlingen av borreliose, da studier har vist at disse ikke er effektiv mot Borrelia burgdorferi (1,8).

I Norge finnes det som ingen orale formuleringer av 2. og 3. generasjons cefalosporiner. I USA finnes flere 2. og 3. generasjons cefalosporiner i orale formuleringer.

2. generasjon: Cefuroksim axetil: Brukes i behandlingen av erythema migrans og borrelialymfocytoma (2). En kilde angir at cefuroxime går over betente hjernehinner og når terapeutiske doser i CSF, men skiller ikke på oral eller intravenøs bruk (9). Det finnes data på overgang til CSF etter intravenøsbruk (5). Cefprozil. Har ikke funnet data på overgang til CSF. Cefaclor: Distribueres til de fleste vev, men når ikke terapautiske nivåer i CSF (10).

3. generasjon:
Ceftibuten: En kilde angir at ceftibuten distributeres til CSF, men gir ikke flere opplysninger (10).
Cefpodoxime: Har ikke funnet data på overgang til CSF.
Cefixime: Har ikke funnet data på overgang til CSF.
Cefditoren: Har ikke funnet data på overgang til CSF.
Cefdinir: Har ikke funnet data på overgang til CSF.

Konklusjon
Det er vanskelig å finne gode data på penetreing av de aktuelle legemidlene til CSF, spesielt for de orale formuleringene. Generelt penetrerer cefalosporiner og penicilliner bedre over betente hjernehinner enn over intakte, men selv da oppnår man ikke alltid terapeutiske konsentrasjoner.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007:38-41.
  2. Wormser GP, Dattwyler RJ et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006 ;43(9):1089-134.
  3. Vanousová D, Hercogová J. Lyme borreliosis treatment. Dermatol Ther 2008; 21(2): 101-9.
  4. EUCALB. European union concerted action on Lyme borreliose. Treatment of Lyme vorreliosis in Europe. http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/index.php?lang=en (Sett 12. juni.2008)
  5. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug information 2007: a)306 b)102.
  6. Faber WR, Bos JD et al. Treponemicidal levels of amoxicillin in cerebrospinal fluid after oral administration. Sex Transm Dis 1983; 10(3): 148-50.
  7. Wormser GP. Treatment and prevention of Lyme disease, with emphasis on antimicrobial therapy for neuroborreliosis and vaccination. Semin Neurol 1997; 17(1): 45-52.
  8. Nowakowski J, McKenna D et al. Failure of treatment with cephalexin for lyme disease. Arch Fam Med 2000; 9: 563-567.
  9. Clinical Pharmacology © 2008 database. Cefuroxime. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (13. juni 2008).
  10. Clinical Pharmacology © 2008 database. Cefaclor. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (13. juni 2008).
  11. Clinical Pharmacology © 2008 database. Ceftibuten. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (13. juni 2008).