Administering av kalsiumfolinat som metotreksatantidot.

Fråga: Som kjent brukes kalsiumfolinat som antidot ved administrering av store doser av metotreksat (oppmot 8 g/m2). En avdeling bruker til forskjell fra andre steder tabletter og ikke i.v, og vekker pasienter om natten for å gi dem oral kalsiumfolinat. Kalsiumfolinat metaboliseres i tarmmucosa til 5-metyltetrahydrofolat som er den aktive metabolitt. Vil dette favorisere peroral administrering? Ved samme avdeling vil pasienter få topikal administrert kalsiumfolinat 15 mg x 3 som munnskyll mot mucositt og som øyedråper mot bivirkninger på slimhinner. Dette gjelder pasienter på høydose metotreksat og pasienter som får lav dose metotreksat mot trofoblast (celleforandringer i livmoren). Finnes det noe dokumentasjon på denne type behandling?

Svar: Farmakokinetikk ved oral kontra intravenøs administering av kalsiumfolinat
Folinat (leukovorin) er en racemisk blanding av diasteroisomerer av 5-formyltetrahydrofolat, en redusert form av folsyre. Folinat trenger ikke reduksjon av dihydrofolatreduktase for å virke som en folat kofaktor. Isomerene har forskjellig farmakokinetikk og aktivitet. Den biologisk aktive isomeren er l-isomeren, d-isomeren er regnet som biologisk inaktiv (1). Etter oral administrering blir l-folinat hurtig absorbert via aktiv transport (2). Ved en dose på 25 mg oralt blir nesten 100 % av l-isomeren absorbert mens bare 20 % av den inaktive d-isomeren. l-isomeren av folinat blir raskt metabolisert til andre reduserte folater inkludert 5- metyltetrahydrofolat (MTHF) og 5,10-metylentetrahydrofolat (mTHF) (2). Uansett hvilken rute man velger for folinatadministering vil l-isomeren metaboliseres til blant annet MTHF, mens d-isomeren ikke metaboliseres (3).
Absorpsjonen av folinat kan bli mettet ved doser over 25 mg. Den tilsynelatene biotilgjengeligheten av folinat er 97% for 25 mg, 75 % for 50 mg og 37 % for 100 mg.
Det virker ikke som det er noen forskjell i nivåene av reduserte folater når folinat blir gitt oral (doser under 25 mg) eller parenteralt. Det kan derimot virke som det er en forskjellig miks av reduserte folater. MTHF er den dominerende formen når man gir folinat oralt, i motsetning til intravenøst hvor modersubstansen dominerer (2,4).
Vi har ikke funnet litteratur som gjør at vi på generelt grunnlag kan kommentere hvorvidt peroral eller intravenøs administrering er å foretrekke.

Kalsiumfolinat som munnskyllevæske
RELIS har tidligere utredet bruk av kalsiumfolinat munnskyllevæske. Vi konkluderte da med at det er mulig at kalsiumfolinat munnskyllevæske kan ha lokal effekt på metotraksatinduserte munnsår, men at dette ikke er dokumentert (5). Vi har ikke funnet nye studier som endrer denne konklusjonen. To Cochrane review fra 2007 som har gjennomgått henholdsvis intervensjoner for å forebygge og behandle mukositt ved kreftbehandling har ikke omtalt kalsiumfolinat munnskyll (6,7).

Kalsiumfolinat øyedråper
RELIS har tidligere utredet bruk av kalsiumfolinat øyedråper. Vi konkluderte da med at det ikke er publisert studier som har undersøkt effekten av kalsiumfolinat øyedråper mot øyebivirkninger ved metotreksatbehandling. Det er et teoretisk grunnlag for at kalsiumfolinat øyedråper kan ha effekt, og klinisk erfaring gir holdepunkter for at enkelte pasienter kan ha nytte av behandlingen (8).
Nye litteratursøk har ikke identifisert studier som ender denne konklusjonen

1. Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Folinic Acid. Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (sist revidert 18. august 2008).
2. Clinical Pharmacology © 2009 database. Leucovorin. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (sist revidert 5. mai 2008).
3. Tubiana-Mathieu N, Monjanel-Mouterde S et al. Pharmacokinetics of folinic acid and 5-methyltetrahydrofolic metabolite after repeated oral administration of calcium folinate following methotrexate treatment. Eur J Cancer 1994; 30A(9): 1281-4.
4. Bleyer WA. New vistas for leucovorin in cancer chemotherapy. Cancer 1989; 63(6 Suppl):995-1007.
5. RELIS database 2001; spm.nr. 1799, RELIS Vest. (www.relis.no)
6. Worthington HV, Clarkson JE et al. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD000978. DOI: 10.1002/14651858.CD000978.pub3.
7. Clarkson JE, Worthington HV et al. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD001973. DOI: 10.1002/14651858.CD001973.pub3.
8. RELIS database 2002; spm.nr. 463, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)