Oral bruk av midazolam til barn

Fråga: En anestesilege ønsker nyere dokumentasjon og opplysninger om oral administrasjon av midazolampreparater som premedikasjon til barn.

Svar: Bruk av midazolam til barn er ikke vurdert av norske myndigheter (1), og vi har heller ikke funnet dette omtalt i svenske, danske, engelske eller amerikanske preparatomtaler. Det er imidlertid publisert flere arbeider som omhandler dosering av midazolam til barn, gitt nasalt, rektalt, oralt og intravenøst/intramuskulært. Litteratur om nasal og rektal administrasjon av midazolam til barn er tidligere gjennomgått ved RELIS (2). Midazolam er registrert i Norge som Dormicum injeksjonsvæske «Roche».

Det er utført flere sammenlignende studier av oralt midazolam og placebo (3) og/eller andre legemidler (4,5,13), av forskjellige administrasjonsformer av midazolam (6,7), og av forskjellige doseringer (8,15), gitt enten som premedikasjon før kirurgiske inngrep eller som sedativum i forbindelse med mindre sårreparasjoner. I enkelte studier er det benyttet midazolam og atropin i kombinasjon for å redusere væskesekresjon under anestesi (8).

I en oversikt fra produsenten av Dormicum, Roche Norge A/S, over artikler som omhandler bruk av midazolam til barn, er det flere referanser til bl.a. oral administrasjon (9).

Farmakokinetikk og dosering: Midazolam gjennomgår en omfattende første-passasje metabolisme, og ser også ut til å kunne metaboliseres allerede i tarmmucosa (10). Biotilgjengeligheten kan være lav, og anslagene varierer fra 15-27% (11) til 31-72% (6) og 44% (5). Clearance kan øke med økende dose, og det er sett en kortere halveringstid hos barn enn hos unge voksne og eldre (11). Det foreligger enkelte studier der farmakokinetikken av midazolam hos barn er undersøkt bl.a. etter peroral administrasjon. Serumkonsentrasjonen ser ut til å kunne variere mye fra pasient til pasient (7,11), og det er derfor mulig at en dose som gir god effekt hos de fleste pasientene vil kunne gi uventet høye konsentrasjoner hos noen og manglende/langsomt innsettende effekt hos andre. Maksimal serumkonsentrasjon er sett etter 45-60 minutter i to av studiene (11,16). En vanlig oral dose ser ut til å være 0,5 mg/kg (3,6,7,12,13), men andre doser (0,4 mg/kg, 0,6-1 mg/kg) er også beskrevet (4,8,14,15). I en av studiene (6) var det fastsatt en maksimal initialdose på 8 mg (med mulighet for gjentatt dosering), og man fant redusert effekt av initialdosen hos barn som veide over 16 kg. I en annen studie var maksimaldosen fastsatt til 15 mg (16). Det er også gjort flere studier av tiden det tar før tilstrekkelig effekt inntrer, dvs. tid fra administrasjon av medikamentet til separasjon fra foreldre og induksjon av anestesi. I følge Weldon et al (13) tilsier en oppsummering av resultatene at denne tidsperioden bør være på 30-45 minutter. Andre har sett tilstrekkelig sedasjon etter mindre enn 30 minutter (7,12).

Bivirkninger: Det har vært diskutert hvorvidt peroralt midazolam kan føre til forlenget oppvåkningstid (11). Flere forfattere oppgir imidlertid at de ikke har observert dette i sine studier (8,13), eller at en eventuell økning er liten og uten klinisk eller praktisk betydning (3,5). Postoperativ kvalme og oppkast er sett etter doser på 0,4 mg/kg (14) og etter mer enn 0,5 mg/kg (6). McMillan et al (15) konkluderte med at orale doser på 0,75 og 1 mg/kg ga samme effekt som 0,5 mg/kg 30 minutter etter premedisineringen, men at de høyere dosene ga flere bivirkninger, som tap av balanse og hodekontroll, synsforstyrrelser og dysfori. To pasienter, som hadde fått en av de to høyeste dosene, var ataktiske ved utskrivning. Doyle og Perrin (17) har i en kasusrapport beskrevet et tilfelle av «emergence delirium» hos et 26 måneder gammelt barn som fikk oralt midazolam for våken sedasjon, men det er stilt spørsmål ved årsakssammenhengen ettersom barnet også fikk andre legemidler (18).

Ettersom oral administrasjon av midazolam vil kunne gi terapeutiske serumkonsentrasjoner, vil bivirkningene som er beskrevet i preparatomtalen av injeksjonspreparatet også kunne forekomme etter oral bruk. Enkelte bivirkninger som er sett etter injeksjon av midazolam, er også observert etter både oral, rektal og nasal administrasjon. I studiene vi har gjennomgått er det ikke beskrevet alvorlige bivirkninger, som respirasjonsdepresjon, redusert oksygenmetning i blod, endret hjertefrekvens eller blodtrykk, etter oral administrasjon. Flere av studiene er imidlertid små, noe som reduserer muligheten for å oppdage mindre hyppige bivirkninger. Flere forfattere beskriver oralt midazolam som en sikker og effektiv behandling, men det kan ikke utelukkes at oralt midazolam kan ha uheldige respiratoriske eller kardiovaskulære effekter, spesielt hvis man får absorpsjon over munnslimhinnen, pasienten er sensitiv overfor sedativa eller behandles med erytromycin, som kan redusere metabolismen av midazolam (19). En generell anbefaling er at bruken av midazolam skjer under respiratorisk monitorering og med tilgang til resuscitasjonsutstyr, men vi har ikke funnet dette kommentert spesielt for midazolam gitt oralt.

Preparat: Det produseres ikke kommersielt tilgjengelige midazolampreparater beregnet på peroral bruk. I studiene er det benyttet vanlig injeksjonsvæske (6), spesialprodusert mikstur («syrup») med utgangspunkt i injeksjonsvæsken (5,11,15) og blanding med fruktjuice (8,13). Midazolamoppløsninger smaker bittert.

Oppsummering: Midazolam brukt til barn er ikke vurdert av norske myndigheter. Både oral, rektal og nasal administrasjon av midazolam til barn for å oppnå systemisk effekt er beskrevet i litteraturen og det foreligger artikler som omhandler effekt, farmakokinetikk, dosering og bivirkninger ved slik bruk. Det er gjort flere studier av effekten, og til en viss grad farmakokinetikken, ved oral bruk av midazolam til barn. Midazolam gjennomgår en omfattende metabolisme i tarm og lever, og serumkonsentrasjonen ser ut til å kunne variere en god del fra pasient til pasient. Det kan derfor ikke utelukkes at enkelte pasienter kan få uventet høye serumkonsentrasjoner og bivirkninger som en følge av dette. Bivirkninger etter oral bruk av midazolam må i utgangspunktet antas å være de samme som ved injeksjonsbehandling, selv om de alvorligste bivirkningene ikke er observert ved oral administrasjon i de studiene vi har gjennomgått.

1. Statens legemiddelkontroll, pers. medd.
2. RELIS database 1995; sp.nr. 404, RELIS Sør.
3. McCluskey A, Meakin GH. Oral administration of midazolam as a premedicant for paediatric day-case anaesthesia. Anaesthesia 1994; 49: 782-5.
4. Vetter TR. A comparison of midazolam, diazepam and placebo as oral anesthetic premedication in younger children. J Clin Anesth 1993; 5: 58-61.
5. Parnis SJ et al. Oral midazolam is an effective premedication for children having day-stay anaesthesia. Anaesth Intens Care 1992; 20: 9-14.
6. Connors K, Terndrup TE. Nasal versus oral midazolam for sedation of anxious children undergoing laceration repair. Ann Emerg Med 1994; 24 (6): 1074-9.
7. Malinovsky JM et al. Premedication with midazolam in children. Effect of intranasal, rectal and oral routes on plasma midazolam concentrations. Anaesthesia 1995; 50: 351-4.
8. Feld LH, Negus JB. Oral midazolam preanesthetic medication in pediatric outpatients. Anesthesiology 1990; 73: 831-4.
9. Summary Table: Midazolam use in children. Roche Norge A/S.
10. Paine MF et al. First-pass metabolism of midazolam by the human intestine. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 14-24.
11. Payne K et al. The pharmacokinetics of midazolam in paediatric patients. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 267-72.
12. Levine MF et al. Oral midazolam premedication in children: The minimum time interval for separation from parents. Can J Anaesth 1993; 40 (8): 726-9.
13. Weldon BC et al. Oral midazolam in children: Effect of time and adjunctive therapy. Anesth Analg 1992; 75: 51-5.
14. Tolksdorf W, Eick C. Premedication in pre-school children with oral, rectal and nasal administration. Anesth Analg 1991; 72: S297.
15. McMillan CO et al. Premedication of children with oral midazolam. Can J Anesth 1992; 39 (6): 545-50.
16. Jones RDM et al. Premedication with oral midazolam in children - an assessment of psychomotor function, anxiolysis, sedation and pharmacokinetics. Anaesth Intens Care 1994; 22: 539-44.
17. Doyle WL, Perrin L. Emergence delirium in a child given oral midazolam for conscious sedation. Ann Emerg Med 1994; 24 (6): 1173-5.
18. Hollmann GA. Oral midazolam and emergence delirium. Ann Emerg Med 1995; 25 (6): 853-4.
19. Levine MF et al. Oral midazolam premedication for children with congenital cyanotic heart disease undergoing cardiac surgery: a comparative study. Can J Anesth 1993; 49 (19): 934-8.