Ekvivalente doser av metadon og buprenorfin

Fråga: Farmasøyt kommenterer at legemiddelhåndboken angir at buprenorfin 4 mg er ekvianalgetisk med 100 mg metadon. I litteratur om substitusjonsbehandling/legemiddelassistert rehabilitering (LAR) oppgis 100 mg metadon til å tilsvare 16 mg buprenorfin. Farmasøyten videreformidler spørsmål fra LAR-ansvarlig sykehuslege som ønsker nærmere dokumentasjon om dette. Er det kun basert på klinisk erfaring? Hvorfor er det forskjell på ekvipotente doser ved substitusjonsbehandling og smertelindring?

Svar: Metadon og buprenorfin brukes både i smertebehandling og i substitusjonsbehandling ved opiatavhengighet. Det er en rekke faktorer som avgjør nøyaktig hvilken dose den enkelte trenger i behandlingen. Når det gjelder substitusjonsbehandling titreres dosen (innenfor gitte rammer) i henhold til en kontinuerlig vurdering av klinisk og pyskologisk status (1). Når det gjelder å måle suksess av substitusjonsbehandling, brukes i kliniske studier gjerne endepunkter som fortsatt deltakelse i behandlingsprogram, bruk av opioider eller andre misbruksstoffer, kriminell aktivitet og/eller mortalitet (2). Ved bruk i smertebehandling er effekten på smertene det vesentlige endepunktet. I begge tilfeller vil det også være av betydning hvorvidt det oppstår bivirkninger av behandlingen. Doser og doseringsregimer vil være forskjellige for de to indikasjonene. Effekten og doseringen av et legemiddel i smertebehandling vil avhenge av smertetype, varighet og en rekke individuelle faktorer. Ved bruk i substitusjonsbehandling spiller også en rekke individuelle faktorer inn på hvilken dosering som vil være best for å oppnå behandlingssuksess hos den enkelte. Metadon har en meget variabel farmakokinetikk. Mens det i legemiddelassistert rehabilitering er vanlig å administrere midlet en gang daglig, er det i smertebehandling nødvendig å dosere flere ganger i døgnet, som regel tre eller fire (3). Buprenorfin gis også gjerne hver 6.-8. time i smertebehandling (4).

Metadon er en fullagonist på opioide mu-reseptorer (2). In vitro forsøk viser at metadon også virker som en NMDA-reseptor antagonist (3). Erfaring fra voksne tilsier at metadon kan gi smertelindring selv om morfin, fentanyl eller hydromorfon har feilet; man tror at dette kan ha sammenheng med stoffets effekt på NMDA reseptoren (5). Buprenorfin er en semisyntetisk partiell mu-reseptor agonist og kappa- og delta-reseptor antagonist. Buprenorfin har antihyperalgetisk effekt, og man tror dette kan være indusert gjennom antagonisme på kappa-reseptoren. Den aktive metabolitten norbuprenorfin er også vist å ha smertestillende effekt (5).

I en artikkel om opioidrotasjon skriver Fredheim og medarbeidere: Når man veksler mellom ulike opioider og administrasjonsformer, er det viktig å være klar over at det er interindividuelle forskjeller i peroral biotilgjengelighet og halveringstid for alle opioidene. Disse to forholdene gjør at ekvianalgetisk doseratio varier fra pasient til pasient og at doseratio fra preparatomtaler, Felleskatalogen eller tabeller i lærebøker må brukes med stor forsiktighet. Mange slike tabeller er basert på enkeltdoser og gjenspeiler ikke forholdene i en pasientpopulasjon under langtidsbehandling. I de tilfellene der man har observert toleranseutvikling forut for bytte av opioid, må man ved dosering av det alternative opioidet være oppmerksom på at det ikke nødvendigvis er fullstendig krysstoleranse. Forskjellene i halveringstid gjør også at ulike pasienter har behov for ulike doseringsintervaller for å oppnå stabil smertelindring (3).

Bachs og medarbeidere oppsummerer i en artikkel resultater fra en rekke studier som har sammenliknet effekten av metadon og buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering. De konkluderer med at det er vanskelig å finne sikre ekvivalente doser, men at i sammenliknende studier er 8 mg buprenorfin daglig grovt sett sammenlignbart med 55-60 mg metadon daglig, men klart svakere i effekt enn 80 mg metadon daglig (6). I en presentasjon som ble holdt på en LAR-kongress i 2006 og som ligger tilgjengelig på senter for rus- og avhengighetsforsknings (SERAF) hjemmesider, hevdet imidlertid professor Helge Waal at 8 mg buprenorfin ikke tilsvarte 60 mg metadon, men stilte spørsmål om en slik dose muligens kunne tilsvare 30-40 mg (7). Bakgrunnen for dette utsagnet er ikke kjent.

Konklusjon
Metadon og buprenorfin brukes både i smertebehandling og i behandling av opiatavhengighet. Behandlingsmål, doseringsregimer og pasientkarakteristika er forskjellig for de to indikasjonene. Begge legemidlene virker på opioide mu-reseptorer, men hvert av legemidlene har også andre virkningsmekanismer som bidrar til deres respektive virkning. Hva som basert på kliniske studier kan sies å være ekvivalente doser av de to midlene vil således avhenge av indikasjon og behandlingsmål. Hos den individuelle pasient vil ekvivalente doser kunne avvike betydelig fra det som er sett for en samlet studiepopulasjon.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Subutex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20. mai 2009).
2. Mattick RP, Kimber J et al. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2):CD002207.
3. Fredheim OMS, Husby KM et al. Opioidrotasjon og metadon i smertebehandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:2272-4.
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Temgesic. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 11. mai 2009).
5. Zernikow B, Michel E et al. Pediatric palliative care: use of opioids for the management of pain. Paediatr Drugs 2009; 11(2): 129-51.
6. Bachs LC, Bramness JG, Waal H. Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering - hva vet vi i dag? Oslo: Statens rettstoksikologiske institutt, Universitetet i Oslo, RELIS Øst, 2001. http://www.seraf.uio.no/publikasjoner/rapporter/2001/rapport.SKR-2.2001.pdf
7. Waal H. Likheter og ulikheter mellom metadon og subutex. Hva sier litteraturen? 6. Nasjonale LAR-konferanse, Oslo 2006. http://www.seraf.uio.no/arrangementer/konferanser/Waal.ppt