Frågedatum: 2010-02-17
RELIS database 2010; id.nr. 4426, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Warfarin og ginkgo biloba



Fråga: Lege har forordnet Gingko Biloba (Bio-Biloba (Pharma Nord)) til en pasienten grunnet kalde fingre. Pasienten bruker også warfarin (Marevan) og i preparatomtalen står det at Gingko Biloba muligens kan forsterke den blodtynnende effekten. Kan RELIS si noe mer om dette, og hvilken grad dette skal taes hensyn til?

Svar: Ekstrakter fra bladene til ginkgo biloba er et av de mest brukte naturmidlene i verden. De fleste studier har blitt utført med et spesielt ekstrakt som inneholder 24 % flavonglykosider og 6 % terpenlaktoner (EGb 761) (1). Bio-Biloba inneholder i følge preparatomtalen denne sammensetningen (2). Terpenlakton-fraksjonen består av blant annet av ginkgolider. Ginkgolider har i eksperimentelle forsøkt vist seg å være "platelet activating factor (PAF)"- antagonister (1).

For å vurdere om ginkgo biloba har interaksjoner med warfarin må både ginkgo bilobas egeneffekter på plateaggregasjon og hemostase (farmakodynamisk interaksjon) samt eventuelle endringer av effekten til warfarin (farmakokinetisk interaksjon) tas hensyn til.

Effekter av ginkgo biloba på plateaggregasjon og hemostase
Ginkgoliders effekter som PAF-antagonister er velkjent (1). Det er imidlertid ikke klart om den antagonistiske effekten på PAF ved normale doser av ginkgo biloba hos mennesker er nok til å gi klinisk relevante effekter på plateaggregasjonen og blødningstid (1). Flere kliniske studier har undersøkt om ginkgo biloba, alene, eller sammen med legemidler med kjente effekter på blodplatene, har effekter på blødningstid, plateaggregasjon eller hemostase (3,4). Ulik design og ulike metoder er benyttet. De fleste studiene fant ikke en slik effekt av ginkgo biloba (3,4,5). Studiene har inkludert få pasienter, og er av kort varighet. Det at noen få studier har funnet effekter av ginkgo biloba på plateaggregasjon kompliserer bilde (6,7). Det trengs flere og større studier før endelige konklusjoner kan trekkes.

Blødninger etter bruk av ginkgo biloba
Det finnes cirka 20 publiserte kasuistikker hvor blødningsbivirkninger er knyttet til bruk av ginkgo biloba. Disse inkluderer hjerneblødninger, okulare blødninger og postoperative blødninger (8). Hvorvidt det er en årsakssammenheng mellom ginkgo biloba og blødningene er ikke like klart i alle rapportene. I cirka en tredjedel av rapportene stod pasienten på andre legemidler som kan gi blødninger (warfarin, acetylsalisylsyre, NSAID), i tillegg er det i flere av rapportene uklart hvilken sammensetning av ginkgo biloba som er brukt (8). I to av kasuistikkene ble det målt blødningstid ved bruk av ginkgo biloba, og blødningstiden ble redusert ved seponering (9). En pasient opplevde neseblødning og ekkymoser under behandling med ginkgo biloba. Blødningene stoppet ved seponering. Etter 6 ukers opphold, hvor normal blødningstid ble målt, startet pasienten opp igjen med ginkgo. Etter gjenoppstart opplevde pasienten sporadiske ekkymoser, og etter 10 ukers bruk var blødningstiden forlenget (9).

Farmakokinetiske interaksjoner med warfarin?
In vivo studier har ikke funnet effekter av ginkgoekstrakt på CYP2C9, og en farmakokinetisk interaksjon mellom warfarin og ginkgo mediert av CYP2C9 er vurdert som usannsynlig (10-12). I en randomisert kryssoverstudie hos 21 pasienter stabilisert på warfarin gav ikke 100 mg Bio-Biloba i fire uker endringer i INR eller warfarindose sammenlignet med placebo. Ginkgo biloba standardisert ekstrakt, gitt daglig til friske frivillige, endret ikke farmakokinetikken eller dynamikken (INR) til en enkelt dose warfarin gitt på dag syv (10). Heller ikke en retrospektiv analyse av 21 kliniske kasus med samtidig bruk av ginkgo og warfarin fant evidens for endret INR (10).

Konklusjon
En farmakokinetiske interaksjon med warfarin er ikke forventet, men pasienten bør monitoreres når man legger til eller fjerner ginkgo biloba. Så langt gir ikke data fra kliniske studier holdepunkter for at det standardiserte ekstraktet (24 % flavonglykosider og 6 % terpenlaktoner) av ginkgo biloba har store effekter på blødningstid eller hemostase, men studiene er små, har undersøkt forskjellige parametre og er av kort varighet. Blødninger er rapportert under behandling med ginkgo biloba, og nytten av å gi ginkgo biloba til pasienten bør nøye veies mot den effekten pasienten kan forvente å få.

Referenser:
  1. Koch E. Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts. Phytomedicine 2005; 12: 10-6.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Bio-Biloba. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. januar 1999).
  3. Gardner CD, Zehnder JL et al. Effect of Ginkgo biloba (EGb 761) and aspirin on platelet aggregation and platelet function analysis among older adults at risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18(8): 787-93.
  4. Savovic J, Wider B et al. Effects of ginkgo biloba on blood coagulation parameters. Evid Based Integrative Med 2005; 2: 167-76.
  5. Beckert BW, Concannon MJ et al. The effect of herbal medicines on platelet function: an in vivo experiment and review of the literature. Plast Reconstr Surg 2007; 120(7): 2044-50.
  6. Kudolo GB, Wang W et al. The ingestion of Ginkgo biloba extract (EGb 761) inhibits arachidonic acid-mediated platelet aggregation and thromboxane B2 production in healthy volunteers. J Herb Pharmacother 2004; 4(4): 13-26.
  7. Aruna D, Naidu MU. Pharmacodynamic interaction studies of Ginkgo biloba with cilostazol and clopidogrel in healthy human subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 63(3): 333-8.
  8. Haemorrhage due to Ginkgo biloba? Prescrire Int 2008; 17(93): 19.
  9. Bent S, Goldberg H et al. Spontaneous bleeding associated with ginkgo biloba: a case report and systematic review of the literature: a case report and systematic review of the literature. J Gen Intern Med 2005; 20(7): 657-61.
  10. Baxter K (Ed), Stockley's Herbal Medicines Interactions. Ginkgo+ Warfarin and related drugs. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. www.medisinescomplete.com (sett 26.02.2010).
  11. Greenblatt DJ, von Moltke LL et al. Ginkgo biloba does not alter clearance of flurbiprofen, a cytochrome P450-2C9 substrate. J Clin Pharmacol 2006; 46(2): 214-21.
  12. Mohutsky MA, Anderson GD et al. Ginkgo biloba: evaluation of CYP2C9 drug interactions in vitro and in vivo. Am J Ther 2006; 13(1): 24-31.