Interaksjoner med uregistrert primidon

Fråga: En pasient skal starte med legemiddelet Primidon mot essensiell tremor, hun lurer i denne forbindelse på evt. interaksjoner med hennes nåværende legemidler. Primidon er uregistrert, derfor kommer det ikke opp evt. interaksjoner i FarmaPros APRIORI. Farmasøyt har søkt i noen databaser (interaksjoner.no, interaktioner.dk, drugs.com, Lexi-Comp) for å finne evt. interaskjoner. Svarene hun finner her er veldig forskjellige, og spesielt det som klassifiseres som "alvorlige interaksjoner" varierer veldig. Ikke alle interaksjonene som dukket opp var knyttet til Primidon, men forskjellene i interaksjoner omfattet generelt de lm. pasienten brukte. Spørsmålet: Hvilke interaksjoner/ problemer er de vanligste knyttet til Primidon, og hvilke kilder/ databaser er det man skal stole på når svarene er så forskjellige?

Svar: Primidon er en deoksi-analog av fenobarbital (fenemal) med antikonvulsiv effekt (1). Primidon metaboliseres fullstendig i leveren til de aktive substansene fenobarbital og fenyletylmalonamid (PEMA), og videre til inaktive metabolitter via CYP2C9, og i mindre grad CYP2C19 og CYP2E1 (1-3). PEMA som er hovedmetabolitten, har mindre potent antikonvulsiv effekt enn fenobarbital, men kan potensere dens effekt. Primidon skilles ut via nyrene, ca. 15% som aktivt fenobarbital. Halveringstiden for primidon er 3–7 timer, mens halveringstiden for de aktive metabolittene er 2-6 døgn. Legemidlet er ufullstendig dokumentert blant annet med hensyn til aktive metabolitter og bivirkninger (2,3).

Både primidon og den aktive metabolitten fenobarbital har enzyminduserende effekt og kan forårsake økt omsetning av andre legemidler som metaboliseres via mikrosomale leverenzymer. Kildene gir varierende opplysninger, men farmakokinetiske interaksjoner med primidon/fenobarbital gjelder legemidler som er substrat for UDP-glukuronyltransferase, CYP2C- og CYP3A-isoenzymer, CYP2B6 eller CYP1A2 fordi primidon/fenobarbital induserer disse enzymene (3-5). En rekke legemidler metaboliseres via nevnte enzymer og vil derfor i kombinasjon med primidon kunne føre til utilsiktede og tildels alvorlige reaksjoner (bivirkninger). Ved spørsmål om interaksjon mellom primidon og andre legemidler er det dessuten absolutt påkrevet også å vurdere interaksjonspotensiale i forhold til den aktive metabolitten fenobarbital, som dertil har betydelig lengre halveringstid enn modersubstansen. Farmakodynamiske interaksjoner er primært knyttet til den sederende effekt av fenobarbital, som i kombinasjon med alkohol og CNS-depressive legemidler kan gi forsterket CNS-effekt (1-3).

RELIS mottar en rekke spørsmål om legemiddelinteraksjoner, ofte i forbindelse med polyfarmasi til pasienter med flere diagnoser. Mange legemidler har en etablert og vel kjent interaksjonsprofil, mens dokumentasjonen kan være mer begrenset for andre. Det er utviklet en rekke databaseverktøy med informasjon om farmakokinetiske og farmakodynamiske legemiddelinteraksjoner. Slike kilder er nyttige hjelpemidler, men vil etter vår erfaring ofte kunne gi varierende opplysninger, avhengig av datagrunnlaget de til enhver tid bygger på. Derfor erstatter de ikke behovet for en faglig kritisk helhetsvurdering i hvert enkelt tilfelle. Interaksjonsrisiko ved polyfarmasi vil dessuten som oftest være usikker ettersom det samlede interaksjonspotensialet vanligvis ikke er undersøkt, og kan ikke ekstrapoleres utfra angitt interaksjonsrisiko mellom to legemidler. RELIS har publisert en artikkel i Utposten som tar for seg refleksjoner rundt interaksjoner og bruk av interaksjonsdatabaser i forskrivningssammenheng (6).

1. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: P205-9.
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Primidon. http://www.legemiddelhandboka.no/ (19. april 2010).
3. Clinical Pharmacology © 2010 database. Primidon. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com (20. april 2010).
4. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2009). http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. (19. april 2009).
5. Lexi-Comp Online database. Primidone. Phenobarbital. www.helsebiblioteket.no/ (22. april 2010).
6. Westergren T. Interaksjoner og interaksjonsdatabaser. Utposten 2009; 38(4): 44-5. (http://www.relis.no/publikasjoner/ )