Oppdatert utredning om botulinumtoksin

Fråga: Det ønskes en oppdatering av en tidligere utredning om botulinumtoksin (Xeomin og Botox) med hensyn på status for dokumentasjon, også når det gjelder barnedosering.

Svar: Det er publisert enkelte sammenligninger mellom Botox og Xeomin, men Xeomin har i mindre grad vært tilgjengelig på verdensmarkedet og er derfor i mindre grad kommentert i reviewartikler som beskriver likheter og forskjeller mellom forskjellige botulintoksinpreparater. Selv om det er gjort enkelte sammenlignende studier hos voksne, mangler det helt for barn.

Xeomin, som er det nyeste preparatet, ble sist gjennomgått av den europeiske legemiddelmyndigheten EMA i oktober 2007 (1). Bruk til barn er ikke nevnt i denne gjennomgangen. Siden dette er det publisert enkelte artikler, men kun med voksne pasienter.

Virkestoff og styrke
Botox inneholder botulinumtoksin type A fra Clostridium botulinum, et nevrotoksinkompleks med en molekylvekt på 900 kDa. Dette utgjøres av et toksin type A (150-kD), et protein på 130 kD og forskjellige andre proteiner. Total molekylvekt er 900 kD (2). Xeomin inneholder Clostridium botulinum type A nevrotoksin med en molekylvekt på 150 kD, uten det kompleksbundne proteinet som finnes i Botox (3). For Botox er styrken oppgitt i såkalte Allergan-enheter og for Xeomin i LD50-enheter. Et sentralt spørsmål er derfor om disse enhetene er like. Begge produsenter oppgir generelt at botulinumtoksinenheter er spesifikke for det aktuelle preparatet og ikke kan overføres til andre produkter, fordi metoden for styrkebestemmelse kan variere noe fra produsent til produsent. EMA har gjennomgått materialet som foreligger om dose og effekt og konkludert med at det er tilstrekkelig dokumentasjon for et 1:1 doseforhold mellom Botox og Xeomin (1). Forfattere hos Allergan (som produserer Botox) har publisert en artikkel med styrkeanalyse av Xeomin der de bestrider dette (4). Fordi det mangler en internasjonal standard for testing og styrke er det mulig at analyseresultater kan variere med metode og testforhold.

Indikasjon
Både Botox og Xeomin har markedsføringstillatelse i Norge. Botox er indisert ved blefarospasme, cervikal dystoni, fokal spastisitet (cerebral parese, slag) og hyperhidrose (5). Xeomin er indisert ved blefarospasme, cervikal dystoni/spastisk torticollis og spastisitet i øvre lemmer etter slag hos voksne (3).

Bruk til barn
Botox er godkjent ved fokal spastisitet (spissfot) hos oppegående barn over to år med cerebral parese. I følge preparatomtalen er det ikke evaluert sikkerhet og effekt ved blefarospasme, hemifacial spasme eller cervikal dystoni hos barn under 12 år (5). For Xeomin er bruk til barn ikke undersøkt og anbefales derfor ikke (3).

Diffusjonsegenskaper og bivirkningsprofil
Det er foreslått at forskjeller i biokjemi/formulering kan gjøre at botulintoksinpreparater får forskjellige diffusjonsegenskaper, ved at molekylstørrelse og struktur kan ha betydning for migrasjon av proteinkomplekser (6). Diffusjon fra muskel for Botox og Xeomin er sammenlignet i studien til Wohlfart og medarbeidere (7) uten at det ble påvist relevant diffusjonsindusert reduksjon av muskelaktivitet i nærliggende muskel av noen av preparatene. Studien er imidlertid liten og gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner. Det er nå gjort et forsøk med en musemodell for å undersøke diffusjon av de forskjellige formuleringene in vivo (8). Mus fikk en injeksjon med botulinumtoksin i tibialis anterior i ett ben og man undersøkte spredning til nærliggende (soleus) og mer fjerntliggende muskler (gastrocnemius, quadriceps femoris) ved å se på ekspresjon av N-CAM (neural cell adhesion molecule). Man så ingen forskjell på preparatene. Ved histokjemisk farging fant man en viss diffusjon til soleus, men ikke til de andre musklene som ble undersøkt. Ved Western Blot-analyse fant man høy ekspresjon i injisert muskel og lav ekspresjon (men stigning fra basalverdi) i gastrocnemius og quadriceps femoris.

I en oversiktsartikkel oppsummeres bivirkningsdata fra kliniske utprøvninger for litt over 900 voksne pasienter, hvorav ca. halvparten fikk Botox. Totalt ble det rapportert om bivirkninger hos 17,4% av pasientene som fikk Xeomin og hos 15,2% av Botox-pasientene (9), men denne forskjellen ble ikke vurdert som signifikant. Andre har funnet en bivirkningsforekomst på 28,1% i Xeomingruppen og 24,1% i Botoxgruppen (10). Sikkerhetsprofilen ved lengre tids bruk av Xeomin er begrenset. Det er publisert noe data for 2-3 års gjentatte injeksjoner, men med tynn beskrivelse av sikkerhetsdata eller med suboptimal studiedesign (10, 13). I en studie (11 ) som sammenlignet sikkerhet og effekt av Xeomin injeksjonsvæske i to forskjellige styrker var bivirkningsforekomsten på 38%, men det er uklart om dette tallet inkluderer hendelser som sannsynligvis ikke er relatert til behandling (for eksempel epileptisk anfall hos barn med epilepsi).

Bytte av botulinumtoksinpreparat fra Botox til Xeomin er beskrevet i en relativt ny artikkel (12). Studien omfattet 263 voksne pasienter som tidligere hadde fått behandling med Botox i minst et år. Studiedesignen er såpass kort beskrevet at det ikke fremgår hvordan konvertering og blinding ble gjort. 223 pasienter fikk injeksjoner over en periode på 3 år og til sammen ble det gitt 1050 injeksjonsserier på en rekke indikasjoner, også utenfor godkjente indikasjoner. Dosene varierte fra 43,3 ±15 enheter (hemifacial spasme) til 552,2 ± 217,1 enheter (generell spastisitet), som er høyere enn det som er beskrevet tidligere. Det gis lite detaljer om bivirkningskartleggingen utover en konklusjon om at ingen av pasientene fikk systemiske bivirkninger og at det ikke var forskjell mellom Botox og Xeomin med hensyn på effekt og bivirkninger. Det fremgår ikke klart av artikkelen om forfatteren behandlet pasienter med Botox parallelt og om disse pasientene i så fall fikk det samme bivirkningsskjemaet i samme tidsperiode.

Betydningen av de kompleksbindende proteinene er ikke avklart når det gjelder risiko for dannelse av nøytraliserende antistoffer. Dette gjelder også de antigene egenskapene til botulinumtoksin type A uten kompleksbundne proteiner (5). Det er foreslått at Xeomin kan være mindre immunogent enn øvrige botulinumtoksin-preparater ettersom proteininnholdet er mindre (13), men vi har ikke funnet kliniske data som dokumenterer dette. Det pågår en åpen studie med 100 pasienter som behandles for cervikal dystoni, hvorav 50 tidligere hadde fått Botox eller Dysport. Xeominbehandlingen har pågått i 2 år for 34 pasienter og i ett år for 100 pasienter uten at det er påvist antistoffer hos noen av pasientene. Det fremgår at seks pasienter har hatt manglende respons på Botox/Dysport på grunn av antistoffdannelse, disse hadde heller ikke effekt av Xeomin (10).

Konklusjon
Begge preparatene har markedsføringstillatelse i Norge. Xeomin er ikke godkjent til barn, mens Botox er godkjent til barn ned til 2 år på visse indikasjoner. Xeomin inneholder Clostridium botulinum type A nevrotoksin uten kompleksbundet protein og har derfor en mindre molekylvekt enn virkestoffet i Botox. Forholdet mellom Xeomin- og Botox-enhetene er 1:1. Det har kommet enkelte data for lengre tids bruk av Xeomin, men med voksne pasienter. Effekt og risikoprofil hos barn er ikke undersøkt. Så langt er det ikke påvist signifikante forskjeller i bivirkningsprofil mellom disse preparatene hos voksne.

1. http://www.ema.europa.eu. Referral procedures, final decisions. Xeomin. Søk 5. oktober 2010.
2. Allergan. Botox nettside, søk 24. september 2010. https://hcp.botoxmedical.com/what-is-botox/Pages/botox-toxin-structure.aspx
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xeomin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16. november 2009).
4. Hunt T, Clarke K. Potency evaluation of a formulated drug product containing 150-kd botulinum neurotoxin type A. Clin Neuropharmacol 2009; 32 (1): 28-31.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Botox. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 14. november 2009).
6. Chapman MA, Barron R, Tanis DC et al. Comparison of botulinum neurotoxin preparations for the treatment of cervical dystonia. Clin Ther 2007; 29 (7): 1325-37.
7. Wohlfart K, Müller C, Sassin I et al. Neurophysiological double-blind trial of a botulinum neurotoxin type A free of complexing proteins. Clin Neuropharm. 2007; 30 (2): 86-94.
8. Carli L, Montecucco C, Rossetto O. Assay of diffusion of different botulinum neurotoxin type A formulations injected in the mouse leg. Muscle Nerve 2009; 40: 374-80.
9. Jost WH, Blümel J, Grafe S. Botulinum neurotoxin type A free of complexing proteins (Xeomin) in focal dystonia. Drugs 2007; 67 (5): 669-83.
10. Benecke R. Xeomin in the treatment of cervical dystonia. Eur J Neurol 2009; 16 (Suppl. 2): 6-10.
11. Barnes M, Schnitzler A, et al. Efficacy and safety of NT 201 for upper limb spasticity of various etiologies – a randomized parallel-group study. Acta Neurol Scand 2010; 122: 295-302.
12. Dressler D. Routine use of Xeomin in patients previously treated with Botox: long term results. Eur J Neurol 2009; 16 (Suppl. 2): 2-5.
13. Dressler D. Pharmakologische Aspekte therapeutischer Botulinum-Toxin-Präparationen. Nervenarzt 2006; 77: 912-21.