Samtidig bruk av Fluanxol og SSRI

Fråga: En lege ansatt ved psykiatrisk avdeling på et sykehus har henvendt seg til klinisk farmakolog/RELIS med spørsmål om man kan bruke Fluanxol og SSRI (selektive serotonin reopptakshemmere) i kombinasjon.

Svar: Fluanxol inneholder flupentixol dihydroklorid og kommer inn under gruppen antipsykotika (tidl. neuroleptika).

Alle klinisk anvendte antipsykotika, med unntagelse av tetrabenazin, er reseptorblokkerende, det vil si de hindrer frigjorte transmittersubstanser (især dopamin) i synapsen i å påvirke den følgende reseptor. På denne måten hemmes videreførsel av nerveimpulsen. Samtlige antipsykotika blokkerer dopamin D2-reseptorer. Denne blokkering antas å ligge til grunn for de terapeutiske egenskaper. Flupentixol har også noe dopamin D1- blokkerende virkning, men den kliniske betydning er ikke klarlagt (1a).
Nyere antidepressiva av typen SSRI, utøver formodentlig sin terapeutiske virkning via en spesifikk hemming av reabsorbsjonen av serotonin. Stoffene karakteriseres ved stort sett ikke å inneha antikolinerge, antihistaminerge og antiadrenerge egenskaper. Bivirkningsprofilen må derfor kunne forventes å være forskjellig fra den som kjennetegner de tricykliske antidepressiva (ikke selektive monaminopptakshemmere).
Gruppen SSRI omfatter pr. idag følgende virkestoffer: citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin. Fluoxetin omdannes i leveren til norfluoxetin som utviser samme farmakologiske aktivitet som morsubstansen. Plasmahalveringstid for henholdsvis fluoxetin og norfluoxetin er 2-3 dager og 7-9 dager, hvilket medfører at steady state-konsentrasjoner av de to stoffene først inntrer etter noen ukers behandling. Citalopram, fluvoxamin og sertralin omdannes i leveren til lite farmakologisk aktive metabolitter. For disse preparatene inntrer steady state-konsentrasjoner i plasma i løpet av en uke.
Paroxetin omdannes også i leveren, men til inaktive metabolitter. Steady state-konsentrasjon i plasma inntrer fra 1-2 uker (1b).

Cytokrom P-450 enzymsystemet er sentralt i metaboliseringen av en lang rekke farmaka. Legemidler som metaboliseres av samme enzymsystem kan potensielt hemme hverandres metabolisme. CYP2D6 er et isoenzym i cytokrom P-450-systemet. CYP2D6 metaboliserer foruten mange antidepressive midler også de fleste antipsykotika, mange lipofile betablokkere og antiarytmika, samt blant annet kodein. De fleste antipsykotika, herunder flupentixol, har høy affinitet til CYP2D6. Ved samtidig medisinering hemmes metaboliseringen av andre CYP2D6-substrat (2,3).
CYP2D6-aktiviteten er genetisk betinget, og metabolisme via dette isoenzym er redusert i 5-10 % av den hvite befolkning. Dette kan medføre økt fare for akkumulering av legemiddel, noe som igjen kan resultere i legemiddelrelatert toksisitet eller mangel på effekt (3,4). Tilsvarende finnes det en mindre gruppe (1-3%) som metaboliserer legemidler via CYP2D6 betydelig raskere enn hva som er vanlig (3).

Legemidler i SSRI-gruppen varierer sterkt i kvalitativ og kvantitativ effekt på isoenzymene i leveren. Det foreligger flere publikasjoner om preparatenes hemming av CYP2D6 (5). Denne synes mest uttalt for paroxetin, men forekommer i avtagende grad for norfluoxetin, fluoxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin og demetylsertralin. Bortsett fra for citalopram og paroxetin, vet man lite om de enzymene som kontrollerer biotransformasjonen av legemidler i SSRI-gruppen. Samleartikkelen (5) tar for seg studier publisert i løpet av de siste årene, der det hovedsakelig er sett på farmakokinetiske interaksjoner mellom SSRI og andre legemidler, blant annet også enkelte antipsykotika. Kombinasjon av SSRI og flupentixol er ikke nevnt, muligens fordi legemidlet ikke er i bruk i USA (6).

Ved kombinasjon av et antidepressivum og et antipsykotikum må man være oppmerksom på muligheten for farmakokinetisk interaksjon som for eksempel kan gi seg utslag i økt plasmakonsentrasjon av legemiddel (7,8). Da man ikke med sikkerhet kan forutsi hvor stor økningen vil bli, er det nødvendig å foreta konsentrasjonsbestemmelser i hvert enkelt tilfelle (3,8).

1. Lægemiddelkataloget (Danmark) 1995: 329-31(a), 346-7(b).
2. Terapianbefalinger: Behandling av depresjon. Nytt om legemidler 1996; 19 (suppl. 1): 24-9.
3. Aamo T. Antidepressiva og klinisk betydningsfulle interaksjoner. H. Lundbeck AS, februar 1997.
4. Hamelin BA et al. The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1996; 60 (5): 512-21.
5. Baumann P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacokinetics 1996; 31 (6): 444-69.
6. Herfindal E et al, editors. Textbook of Therapeutics 1996: 1119.
7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1996-97: 321.
8. Terapianbefalinger: Behandling av depresjon. Nytt om legemidler 1996; 19 (suppl. 1): 10.