Langtidsbehandling med litium

Fråga: En nå 63 år gammel mann ble i 1978 innlagt på et psykiatrisk sykehus med diagnosen manisk-depressiv psykose, sirkulær type. Han har senere vært innlagt en gang i 1988 for depressiv episode i manisk-depressiv psykose, sirkulær type samt pneumoni, og en gang i 1989 for depresjon. Behandling med litium ble startet cirka 1985, men seponert av pasienten før 1988. Under sykehusoppholdet i 1988 ble han behandlet med Surmontil (trimipramin). De siste årene har han igjen blitt behandlet med litium. På grunn av behandlingen har han et stort buk-omfang, men for øvrig tåler han medikasjonen bra. Pasientens serumkonsentrasjon av litium ligger i området 0,4-0,5 mmol/liter og var ved siste måling 0,43 mmol/liter. Han bruker ikke andre medikamenter.

Pasientens lege ønsker opplysninger om hvor mange år manisk-depressive bør stå på litium-medikasjon, og om behandlingen eventuelt er livslang. I tillegg ønsker han å vite om det er forsvarlig å gjøre et seponeringsforsøk og da dekke pasienten med et moderne antidepressivt middel, eventuelt på permanent basis i stedet for litium. Legen er også interessert i å få vite om det finnes noen konsensus om dette.

Svar: Litium brukes først og fremst profylaktisk overfor både maniske og depressive perioder ved manisk depressiv lidelse, og eventuelt terapeutisk ved mani eller som tillegg til antidepressiva ved depresjoner. Litium absorberes lett og fordeler seg i hele kroppens væskefase. Absorpsjonen skjer raskere enn fordelingen i kroppen og den ekstracellulære fordeling skjer raskere enn den intracellulære fordeling. Stoffet utskilles hovedsaklig renalt og plasmahalveringstiden er cirka 7-20 timer ved normal nyrefunksjon. Det er store individuelle forskjeller i eliminasjonshastighet (1,2). En kilde (3) oppgir halveringstiden til å variere mellom 14-37 timer ved normal nyrefunksjon. Den terapeutiske serumkonsentrasjonen er i området 0,5-0,8 mmol/liter, målt om morgenen 12 timer etter siste dose. Ved god effekt kan man forsøke dosereduksjon, men serumkonsentrasjonen bør ikke gå under 0,5-0,6 mmol/liter. Hvis konsentrasjonen er under 0,3 mmol/liter sees sjelden effekt, og ved konsentrasjoner over 1,1 mmol/liter er det betydelig risiko for toksisk effekt (1,2).

Virkningsmekanismen for litium ved manisk-depressiv lidelse er i stor grad ukjent. Det antas imidlertid at stoffet virker ved å interferere med syntese, lagring, frisetting og reopptak av sentrale monoamin nevrotransmittere (noradrenalin, serotonin, dopamin, acetylkolin og gammaaminosmørsyre). I tillegg stabiliserer litium postsynaptisk reseptorsensitivitet og legemiddelet utøver også effekter på funksjonen av postsynaptiske «second-messenger» system som syklisk AMP og inositoltrifosfat (4).

Behandlingen må vanligvis vedvare så lenge man ønsker profylaktisk effekt, eventuelt livet ut. I følge norske anbefalinger er dette en spesialistoppgave. Profylaktisk behandling bør ikke seponeres på grunn av manglende effekt før den har pågått i minst 2 år. Hvis behandlingen skal seponeres bør dette skje meget forsiktig i løpet av et par måneder (2,5).

En periode med vellykket litiumbehandling betyr at pasienten er kontrollert, ikke helbredet. De fleste pasienter som får seponert litiumbehandling vil med tiden få tilbakefall. For hver tilbakevendende maniske episode, øker risikoen for å oppleve senere og mer frekvente maniske episoder. Etter hvert tilbakefall kan det se ut som om pasientene i mindre og mindre grad kommer til hektene og at de fungerer dårligere enn tidligere. Målet med litiumbehandling er å forhindre traumet med stadig nye episoder og den svekkelsen de ofte medfører. Derfor kan pasienter trenge forebyggende litiumbehandling for resten av livet (6). En forfatter (7) har rapportert at seponering av litiumbehandling induserte en refraktær lidelse i forhold til fornyet behandling med litium. Observasjonen ble gjort hos 4 pasienter med bipolare lidelser, som i lengre tid (6-15 år) effektivt hadde blitt behandlet profylaktisk med litium. Behandlingen med litium ble seponert. Hos alle 4 pasientene resulterte dette i tilbakefall og manglende effekt av litium i tilsvarende eller høyere doser enn det de hadde blitt behandlet med tidligere. En mulig årsak til at pasientene blir refraktær overfor behandling med litium har vært hevdet å kunne skyldes nevrobiologiske endringer, indusert av episodene med tilbakefall (7,10a).

Få data er tilgjengelige når det gjelder hvor lenge behandling med litium skal pågå. Når litium benyttes for å behandle en akutt manisk episode anbefales det at behandlingen varer opp til 6 måneder og så seponeres, hvis det har vært en remisjon av symptomer. Tilbakevendende affektive sykdommer har en tendens til å bryte ut med økende frekvens med årene. De fleste pasienter med sykdom hvor litiumbehandling er indisert, har behov for å fortsette behandlingen på ubestemt tid. Seponering av litiumbehandling hos pasienter som er stabilisert på profylaktisk behandling fører til en høy tilbakefallsprosent, og økt risiko for selvmord. Det er diskutert om dette kan skyldes et abstinens-fenomen. Hvis seponering av litiumbehandling skal forsøkes hos pasienter som har vært friske i flere år, så bør det skje gradvis og med nøye oppfølging (8,9). Studier har vist at de fleste tilbakefall etter seponering av litiumbehandling har vært maniske og ikke depressive. Den profylaktiske effekten av litium er trolig å forebygge maniske heller enn depressive episoder. Brå seponering er i tillegg vist å gi en mye høyere frekvens av tilbakefall enn gradvis seponering (10b).

En kilde (4) angir at pasienter med bipolare lidelser, som kun har hatt en manisk episode og som har respondert bra på behandling med litium, bør fortsette behandlingen i cirka 9-12 måneder og så gradvis seponere over flere måneder med nøye oppfølging. Det heter videre at livslang profylaktisk behandling bør gis til enhver pasient med to eller tre tidligere episoder, flere enn en episode pr. år eller som raskt får gjennombrudd av nye episoder.

Andre opplysninger tyder på at pasienter med lang varighet av sykdommen, men som ikke har hatt tilbakefall på flere år, muligens ikke har behov for å fortsette med vedlikeholdsbehandlingen. Det finnes imidlertid ingen valide prediktorer for å kunne identifisere pasienter som ikke lenger trenger slik behandling. Tilbakevendende alvorlig depresjon og bipolare lidelser kan være en livslang lidelse som det er nødvendig å behandle. Den trolig eneste muligheten man har for å kunne avgjøre om pasienten fortsatt trenger medikamentell behandling, er å seponere gradvis under nøye oppfølging for tidlig å kunne oppdage eventuelle tilbakefall. Før seponering må pasientens sykehistorie, risiko og mulige følger av en ny episode, pasientens toleranse overfor behandling og eventuelt tidligere selvmordsforsøk tas med i vurderingen. Seponering av behandling kan, på tross av en nøye vurdering i forkant, utløse uventede problemer (10c).

Når det gjelder varigheten av litiumbehandling og om den eventuelt kan seponeres, foreligger det ingen konsensus, og meningene er forskjellige innad i fagmiljøene. Enkelte mener at behandlingen med litium bør være livslang. Det er imidlertid andre som mener at når det gjelder pasienter som har vært stabile over lang tid, kan det være grunn til å gjennomføre et seponeringsforsøk. Langvarig behandling med litium øker faren for endokrinologiske forandringer, som påvirkning av tyreoideafunksjonen. En eventuell seponering er også avhengig av et godt samarbeid med pasienten, og hvordan vedkommende ser på dette. Noen pasienter ønsker å være med på å styre behandlingen, ved i stor grad å justere dosene selv. Det vil da innebære en nedtrapping i gode perioder og en økning av dosene når de føler at tilstanden forverres. Hvis man ønsker å prøve seponering av litiumbehandling bør man for den enkelte pasient søke råd hos og gjennomføre seponeringen i nært samarbeid med en psykiater, eventuelt henvise pasienten dit (11).

1. Felleskatalog 1997-98: 780-2.
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1996-97: 328-9.
3. Stakkestad JA, Åsberg A. Brukerhåndbok i Klinisk Kjemi 1996: 299-301.
4. Dipiro JT et al, editors. Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach 1996; 3rd ed.: 1425-9.
5. Terapianbefalinger: Behandling av depresjon. Nytt om legemidler 1996; supplement 1; 8.
6. Young LY, Koda-Kimble MA, editors. Applied Therapeutics.The Clinical Use of Drugs 1995; 6th ed.: 77.6-77.7.
7. Post RM et al. Lithium-discontinuation-induced refractoriness: Preliminary observations. Am J Psych 1992; 149: 1727-9.
8. Peet M, Pratt JP. Lithium. Current status in psychiatric disorders. Drugs 1993; 46 (1): 7-17.
9. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed. 446-53.
10. Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology The Fourth Generation of Progress 1995: 1161-2 (a), 1100 (b), 1076 (c)
11. Psykiatrisk klinikk, Vindern, Universitet i Oslo, pers. medd. 2. desember 1997.