Frågedatum: 1998-02-13
RELIS database 1998; id.nr. 842, RELIS Sør
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Protein S-mangel og SSRI-behandling



Fråga: En lege har henvendt seg til en farmasøytisk avdeling med spørsmål om det foreligger kontraindikasjon for bruk av selektiv serotonin reopptakshemmer (SSRI) hos en pasient som har protein S-mangel. Legen vurderer å behandle pasienten med Nefadar (nefazodon).

Farmasøyten har bragt spørsmålet videre til RELIS.

Svar: Blodplater kan ikke selv syntetisere serotonin, men det tas opp fra sirkulasjonen ved hjelp av aktiv transport og lagres i sekretoriske granuler i blodplatene. Serotonin, sammen med flere andre stoffer, frisettes fra blodplatene når de kommer i kontakt med skadet endotel. Serotonin fremmer aggregasjon av blodplater ved å binde seg til 5-HT2A-reseptorer på blodplatene. Denne effekten forsterkes i nærvær av kollagen. Hvis den ødelagte blodåren er skadet så dypt at vaskulær glatt muskulatur blir eksponert, fremmer serotonin også hemostasen ved å utøve en direkte konstriktorisk effekt. Lokalt frisatte autakoider (tromboksan A2, kininer og vasoaktive peptider) øker denne effekten (1,2).

Protein S er en hjelpefaktor for koagulasjonshemmeren protein C. Dannelsen av protein S er vitamin K-avhengig, og finner sted i leveren. Det er kun lave verdier som har klinisk betydning og det kan sees ved arvelig eller ervervet protein S-mangel. Pasienter som har lave verdier av protein S har økt risiko for venøse tromboser og trolig også for cerebrale arterietromboser (3).

Det finnes kasusrapporter på forekomst av petekkier, ekkymose og forlenget blødningstid assosiert med bruk av fluoxetin. Disse bivirkningene skyldes sannsynligvis blokkering av serotoninopptaket i blodplatene, og dermed reduserte lagre av serotonin i granulene i blodplatene. Denne muligheten bør man ta hensyn til, spesielt ved behandling av pasienter med trombocytopeni eller dårlig platefunksjon (4,5,6). Tilsvarende som for fluoxetin er det også sett enkelte tilfeller av blødninger ved behandling med sertralin, men heller ikke her er sammenhengen med legemiddelbruken endelig avklart (7). Vi har ikke funnet dette kommentert for nefazodon, citalopram eller paroxetin. Andre kilder (8,9) oppgir at man skal utvise forsiktighet ved bruk av paroxetin eller sertralin hos pasienter med forstryrrelser i plateaggregasjonen, uten å oppgi noen nærmere begrunnelse. Det er imidlertid viktig å være klar over at effekter på opptaket av serotonin i blodplater trolig er en gruppeeffekt som gjelder for alle SSRI, selv om det bare er rapportert i forbindelse med bruk av fluoxetin og sertralin. Disse forskjellene kan skyldes at man ikke har studert slike effekter for alle SSRI. Sannsynligvis må opptaket av serotonin hemmes i størrelsesorden 80-90% for å ha effekt på koagulasjonen. Nefazodon hemmer opptaket av serotonin med 40-50%, mens SSRI hemmer opptaket mye kraftigere. Det er trolig derfor en lavere risiko for å påvirke koagulasjonen ved bruk av nefazodon sammenlignet med SSRI (10).

Produsenten av Nefadar opplyser at man ved monoterapi med nefazodon ikke har sett effekter på koagulasjonen. Det er heller ikke rapportert noen interaksjoner ved samtidig behandling med nefazodon og warfarin (11).

Vi har ikke funnet ytterligere konkrete opplysninger om det foreligger en kontraindikasjon for behandling av en pasient med protein S-mangel med nefazodon eller SSRI. Hvis pasienten har en større trombose-risiko enn vanlig på grunn av protein S-mangel, vil denne risikoen ikke forverres ved samtidig behandling med nefazodon, fordi hemmet opptak av serotonin i blodplater vil kunne motvirke koagulasjon.

Referenser:
  1. Rang HP et al. Pharmacology 1995; 3rd ed.: 342-3.
  2. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed.: 254-5.
  3. Stakkestad JA, Åsberg A. Brukerhåndbok i klinisk kjemi 1996: 363-5.
  4. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 67.
  5. Dukes MNG, Aronson JK, editors. Side Effects of Drugs Annual 1993; 16/1992: 10.
  6. Drugdex, Drug Evaluations. Fluoxetine. Micromedex database 09/97; vol. 95.
  7. Physicians` Desk Reference (PDR) Generics (USA) 1997; 3rd edition: 1379, 2430, 2790.
  8. Drugdex, Drug Evaluations. Paroxetine. Micromedex database 09/97; vol. 95.
  9. Drugdex, Drug Evaluations. Sertraline. Micromedex database 09/97; vol. 95.
  10. Avdeling for legemidler, Regionsykehuset i Trondheim, pers. medd. 18. februar 1998.
  11. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd., pers. medd. 17. februar 1998.