Bivirkninger og effekter av kalsiumantagonister

Fråga: En lege ønsker informasjon om effekt og bivirkninger av kalsiumantagonister, spesielt vedrørende Norvasc (amlodipin). Bakgrunn for henvendelsen er en artikkel som har stått i Dagbladet (1), der det beskrives at bruk av kalsiumantagonister kan gi alvorlige bivirkninger som dyp depresjon og økt fare for selvmord. En av legens pasienter som bruker Norvasc har lest artikkelen, og henvendt seg til legen med spørsmål om dette er tilfelle. Legen ønsker «siste nytt» angående bruk av kalsiumantagonister og fare for bivirkninger som psykiske lidelser og kreft, samt om det er dokumentert at denne preparatgruppen virkelig reduserer risikoen for hjerteinfarkt.

Svar: Kalsiumantagonister hemmer innstrømming av kalsiumioner gjennom langsomme kalsiumkanaler, først og fremst i glatte muskelceller i karvegg og i myokardceller. Effektene av dette er vasodilatasjon og nedsatt myokardkontraksjon, sinusfrekvens og overledning i AV-knuten. Den vasodilaterende effekten og hjerteeffektene varierer mellom de ulike kalsiumantagonistene. Dette forholdet kan være av betydning for bivirkninger og interaksjoner, og dermed også for den kliniske anvendelsen. Kalsium-antagonistene deles inn i tre hovedgrupper; dihydropyridiner, benzotiazepiner og fenylalkylaminer, avhengig av reseptoraffinitet og virkningsprofil (2).

Psykiske lidelser:
Artikkelen i Dagbladet (1) baserer seg på en nylig publisert epidemiologisk studie i British Medical Journal (3), der man studerte mulige sammenhenger mellom bruk av kardiovaskulære legemidler og selvmord. Studien var en undersøkelse av forbruket av åtte ulike kardiovaskulære legemiddelgrupper, sammenholdt med prevalens av selvmord blant de som brukte denne type legemidler, i forhold til den øvrige befolkningen. Resultatet av studien viste en signifikant korrelasjon mellom bruk av kalsiumantagonister og selvmord. Dette er imidlertid basert på et forholdsvis lite antall pasienter som begikk selvmord; fem personer i gruppen som ble behandlet med kalsiumantagonister (totalt 617 pasienter) sammenlignet med fire personer i gruppen som ble behandlet med andre kardiovaskulære legemidler (totalt 2780 pasienter).
Statens legemiddelkontroll (SLK) mener artikkelen i British Medical Journal kan gi en pekepinn om en mulig sammenheng mellom bruk av kalsiumantagonister og utvikling av depresjon, men at det er for tidlig å kunne trekke noen sikre konklusjoner. De har også oversendt artikkelen til Bivirkningsnemnda for vurdering. De har divergerende oppfatning av om det foreligger en slik sammenheng og man mener det er behov for flere undersøkelser. SLK vil undersøke saken videre og skrive en artikkel om den i sitt tidsskrift Nytt om legemidler (4).

Produsenten av Norvasc (amlodipin) kjenner også til artikkelen av Lindberg og medarbeidere (3), men de mener det er urimelig å trekke så bastante konklusjoner som det forfatterne gjør. Dette begrunner de med at studien har flere åpenbare svakheter som at man ikke vet om pasientene har tatt legemidlet i den undersøkte tids-perioden, man har ikke undersøkt risikofaktorer som depresjon, angst eller annen somatisk sykdom og det er heller ikke tatt med i vurderingen at pasienter med alvorlig hjertesykdom har økt risiko for depresjon. Studien omtaler kalsiumantagonister som gruppe, men amlodipin var ikke registrert i Sverige i den perioden studien pågikk. Det er heller ingen andre studier som viser at kalsiumantagonister generelt eller amlodipin spesielt gir økt risiko for depresjoner (5).
Produsenten opplyser også at det i en stor israelsk studie på over 11500 pasienter blant annet ble undersøkt selvmordsfrekvens hos pasienter som brukte kalsiumantagonister, sammenlignet med pasienter som ikke gjorde det. Pasientene ble fulgt i en periode på over 5 år. Det ble ikke funnet økt forekomst av selvmord i den gruppen som brukte kalsiumantagonister (5). Denne studien blir også referert i tidsskriftet SCRIP (6).

Kreft:
En mulig sammenheng mellom bruk av kalsiumantagonister og utvikling av kreft ble diskutert i to epidemiologiske studier (7,8). Det ble i disse observasjonelle studiene konkludert med at bruk av kalsiumantagonister var assosiert med en økt risiko for utvikling av kreft. Hypotesen for dette var at kalsiumantagonister kunne interferere med fysiologiske mekanismer som regulerer veksten av kreftceller, trolig via påvirkning av cellenes apoptose og/eller differensiering. Forfatterne av disse studiene mener altså at kalsiumantagonister ikke er karsinogene i seg selv, men at de via de postulerte mekanismene kan virke som kreftpromotorer. Derfor er det mulig at standardiserte biokjemiske tester for karsinogener, som er laget for å identifisere kjemiske mutagener, ikke vil kunne avdekke slike kreftpromotorer. Det konkluderes i begge studier med at flere undersøkelser er nødvendig, før man kan si noe sikkert om det er en mulig sammenheng mellom bruk av kalsiumantagonister og økt risiko for utvikling av kreft.
I en annen studie (9), med tilsvarende design som de to over, ble forekomsten av kreft studert i kohorter av pasienter som ble behandlet med kun kalsiumantagonister, hemmere av angiotensinkonverterende enzym eller beta-blokkere, med eller uten tillegg av diuretika. Pasienter som ble behandlet med beta-blokkere fungerte som kontrollgruppe. Det ble i denne studien funnet en liten økning i risiko for utvikling av kreft hos brukere av kalsiumantagonister, sammenlignet med kontrollgruppen, relativ risiko på henholdsvis 1,27 (95% konfidensintervall 0,98-1,63) og 1,00. Risikoen økte imidlertid ikke med økt eksponeringstid. Etter forfatternes oppfatning har derfor den lille økningen i risiko for utvikling av kreft ingen kausal sammenheng med bruk av kalsiumantagonister og trolig heller ingen klinisk betydning. I denne studien hadde amlodipin den laveste relative risikoen, sammenlignet med de øvrige kalsiumantagonistene.

RELIS har tidligere utredet en henvendelse vedrørende bruk av kalsiumantagonister og en eventuell økt risiko for utvikling av kreft (10). Det heter i denne utredningen at studier har vist at det er en mulig sammenheng mellom bruk av kalsiumkanalblokkere og utvikling av kreft i de befolkningsgrupper som inngår i disse studiene. Det er diskutert hvilke konklusjoner man kan trekke av disse studiene, og de fleste ser ut til å mene at det er for tidlig å si noe sikkert om den kliniske betydningen av funnene samt betydning av eventuelt andre faktorer. Randomiserte kontrollerte forsøk må utføres før man kan si noe sikkert om det er grunn til å stoppe behandling med kalsiumantagonister hos enkeltpasienter.
I en nylig publisert artikkel blir blant annet spørsmålet om økt risiko for kreft i forbindelse med bruk av kalsiumantagonister diskutert. Det konkluderes med at den påstanden ikke er tilstrekkelig dokumentert, men at en slik økning i risiko imidlertid ikke kan utelukkes ved langtidsbruk av kalsium-antagonister (11). Denne konklusjonen er basert på blant annet data fra to store hypertensjonsstudier, STONE og SystEur, og en gjennomgang av dokumentasjon for 14 kalsiumantagonister som det svenske Läkemedels-verket har utført (12). Läkemedelsverket har i denne gjennomgangen studert prekliniske dyrestudier for disse kalsiumantagonistene og har ikke funnet data som tyder på at kalsiumantagonister kan ha kreft-fremkallende effekter ved terapeutisk bruk.
I en israelsk studie på over 11500 pasienter mellom 45-74 år med hjerte-karsykdom, ble insidensen av kreft undersøkt blant de pasienter som ble behandlet med kalsiumantagonister, sammenlignet med ikke-brukere av kalsiumantagonister. Konklusjonen på studien var at pasienter med hjerte-karsykdom, som blir behandlet med kalsiumantagonister har en tilsvarende risiko for utvikling av kreft, og total og kreft-relatert mortalitet, sammenlignet med de som ikke brukte den type preparater (13).

I en kasus-kontroll studie på over 15000 pasienter undersøkte man om bruk av kalsiumantagonister økte risikoen for å utvikle kreft generelt og i tillegg enkelte spesifikke kreftformer. Bruk av kalsium-antagonister ble ikke funnet å være assosiert med økt risiko for kreft generelt (relativ risiko 1,1; 95% konfidensintervall 0,9-1,3) og heller ikke for de spesifikke kreftformene, med unntak av kreft i nyrene (relativ risiko 1,8; 95% konfidensintervall 1,1-2,7). Tilsvarende ble det også funnet at bruk av beta-blokkere og ACE-hemmere ikke var assosiert med økt risiko for utvikling av kreft generelt og heller ikke for de spesifikke kreftformene, men også for disse preparatene ble det funnet en økt risiko for utvikling av nyrekreft (relativ risiko 1,8; 95% konfidensintervall 1,3-2,5 for beta-blokkere og relativ risiko 1,9; 95% konfidensintervall 1,2-3,0 for ACE-hemmere). Det konkluderes i denne studien med at bruk av kalsiumantagonister ikke er relatert til en økning i riskoen for utvikling av kreft, med unntak av nyrekreft, som i tidligere studier også har vært assosiert med hypertensjon eller legemidler som benyttes for å behandle hypertensjon (14).

Produsenten av Norvasc opplyser at det er publisert mange artikler som diskuterer muligheten for økt risiko for utvikling av kreft ved bruk av kalsiumantagonister. Så langt de kjenner til er det ikke publisert noen studier på enkeltstoffer. Ingen av studiene har heller kunnet konkludere med noen økt risiko. Firmaet følger utviklingen nøye. For et år siden ble det utført en gjennomgang av alle rapporter som var registrert i Pfizers globale bivirkningsdatabase om tumorer, kreft og neoplasmer i forbindelse med at pasienten brukte amlodipin. Ingen av de rapporterte hendelsene ble vurdert å kunne være forårsaket av amlodipin (5).

Hypertensjon/hjerteinfarkt:
Kalsiumantagonister kan brukes ved indikasjonene hypertensjon og profylaktisk mot anstrengelses-angina. Det savnes imidlertid fortsatt langtidsstudier med morbiditets- og mortalitetsdata for denne gruppen legemidler brukt ved disse indikasjonene. Kalsiumantagonister anbefales derfor nå som tilleggsmedikasjon til diuretika (tiazider) og beta-blokkere eller som alternativ når disse midlene ikke kan brukes. Det har også vært reist tvil om sikkerheten ved bruk av kalsiumantagonister. Dette har spesielt dreid seg om bruk av høye doser hurtigvirkende nifedipin, som må unngås hos koronarpasienter på bakgrunn av at det blant annet kan utløse akutt hjerteinfarkt. Bruk av protraherte formuleringer er trolig forbundet med mindre risiko. Hjertesvikt er ikke en indikasjon for bruk av kalsiumantagonister. Dihydropyridinene amlodipin, felodipin og isradipin kan imidlertid brukes i behandling av angina pectoris eller som ledd i en blodtrykksbehandling, selv om det foreligger hjertesvikt. Hjertesvikten må i så fall være kompensert dersom kalsiumantagonister skal brukes. Det finnes ikke grunnlag for bruk av disse medikamentene ved akutt infarkt og kun unntaksvis ved ustabil angina. Etter infarkt er det ikke indikasjon for bruk av kalsiumantagonist, med mindre det foreligger angina eller hypertensjon. Verapamil og diltiazem kan trolig bedre prognosen etter infarkt i situasjoner hvor det ikke foreligger hjertesvikt. I tillegg benyttes de i behandlingen av ulike arytmier (2,15).

De nyere antihypertensive legemidlene har fått stor innpass i behandlingen av pasienter, på tross av at langtidsdata vedrørende effekt på morbiditet og mortalitet ikke foreligger. Det pågår flere større kliniske forsøk der man ønsker å undersøke om hypertensjonsbehandling med ACE-hemmer, kalsiumantagonist, alfablokker og angiotensin-II-antagonist er likeverdig eller kanskje bedre enn diuretika og betablokkere når det gjelder å forebygge kardiovaskulære komplikasjoner. Eksempler på studier der man undersøker effekten av kalsiumantagonister sammenlignet med diuretika og/eller betablokkere er STOP II ("Swedish Trial in Old Patients with Hypertension"), NORDIL ("Nordic Diltiazem Intervention Study"), INSIGHT ("Hypertension intervention trial in high risk patients") og ALLHAT ("Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial"). Studiene er prospektive og randomiserte, og pasientene følges fra 3-5 år eller lenger. STOP II-studien forventes å bli avsluttet i løpet av 1998 mens de øvrige avsluttes i cirka år 2000 og senere (16).

I en av disse store internasjonale studiene, ALLHAT, sammenlignes bruk av en kalsiumantagonist (amlodipin), en ACE-hemmer (lisinopril) og en alfa-adrenerg reseptorblokker (doxazosin) med et diuretikum (klortalidon). Det undersøkes hvilke effekter disse ulike regimene har på ikke-fatalt myokard infarkt og på fatal koronarsykdom hos høyrisikopasienter over 55 år. ALLHAT-studien har fordeler fremfor andre tilsvarende studier både på grunn av at den omfatter mange pasienter, men også på grunn av at nyere terapi sammenlignes med terapi (diuretikum) som har dokumentert positive effekter ved kardiovaskulær sykdom (17). ALLHAT-studien var planlagt avsluttet i år 2002, men kravet om moderat forhøyet kolesterol har forsinket inklusjonen av pasientene.

Kalsiumantagonister har blitt ført opp på listen over aktuell antihypertensiv terapi i de siste amerikanske anbefalingene for behandling av hypertensjon (JNC VI) (18). Det var første gang langtidsvirkende dihydropyridin kalsiumantagonister ble anbefalt som et førstehåndsmiddel mot systolisk hypertensjon. Dette har resultert i diskusjoner og mye uenighet blant internasjonale eksperter på området (19). To medlemmer i komiteen som utarbeidet retningslinjene trakk seg fra arbeidet i protest, da det ble klart at bruk av kalsiumantagonister ville bli ført opp på listen over antihypertensiv terapi. Noe av bakgrunnen for dette var at de mente at bruk av kalsiumantagonister i sammenlignende studier ikke er blitt vist å være bedre enn standardterapi ved hypertensjon (beta-blokkere og/eller diuretika) og heller ikke at slik bruk er dokumentert å redusere mortalitet og morbiditet (20).

Produsenten av Norvasc opplyser at flere store studier pågår, men at det ennå ikke er publisert noe materiale som kan dokumentere en eventuell gunstig effekt av amlodipin på harde endepunkter som slag og hjerteinfarkt (5).
Det har nylig blitt startet en stor randomisert studie (ASCOT - "Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Trial") der man ønsker å sammenligne behandling med amlodipin, eventuelt med tillegg av en ACE-hemmer, med beta-blokker, eventuelt med tillegg av et diuretikum, når det gjelder effekter på koronar død og hjerteinfarkt. I tillegg vil man også registrere enhver hendelse pasienten opplever i løpet av behandlingen, slik at man ved avslutningen også vil kunne si noe om det kan foreligge en eventuell sammenheng mellom bruk av kalsiumantagonister og sykdommer som kreft og psykiske lidelser. Studien vil ta cirka 5 år og vil omfatte vel 18000 pasienter. Resultatene vil trolig foreligge om cirka 7 år (21).

Konklusjon:
Det er ikke mulig å kunne trekke noen sikre konklusjoner vedrørende bruk av kalsiumantagonister og utvikling av alvorlige bivirkninger som dyp depresjon og økt fare for selvmord, bare på bakgrunn av en enkelt studie. Den aktuelle studien omfatter i tillegg forholdsvis få kasus i et begrenset pasientmateriale, og selve studiedesignet og gjennomføringen kan diskuteres.
Det hersker uenighet og usikkerhet om hvorvidt bruk av kalsiumantagonister er forbundet med økt risiko for utvikling av kreft. Derfor er det nødvendig med ytterligere randomiserte studier på et stort antall pasienter for eventuelt å få bekreftet sikkerheten ved bruk av denne typen medikamenter.
Bruk av kalsiumantagonister har til nå ikke vist å ha effekter på kardiovaskulær mortalitet og morbiditet, slik som det er dokumentert ved bruk av diuretika og/eller betablokkere. Forskning har vist at de nyere antihypertensive legemidlene senker blodtrykket og gir mindre biokjemiske forstyrrelser enn for eksempel tiaziddiuretika. De er også effektive når det gjelder å indusere regress av forskjellige hypertensive organforandringer.
Valg av legemiddel til pasienter med hypertensjon må gjøres individuelt. Det må blant annet tas hensyn til pasientens tilstand og eventuelle tilleggssykdommer.

1. Vambheim L, journalist. Slår alarm - blodtrykksmedisiner kan gi depresjoner. Dagbladet, 8. mars 1998.
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 453-60.
3. Lindberg G et al. Use of calcium channel blockers and risk of suicide: ecological findings confirmed in population based cohort study. BMJ 1998; 316: 741-5.
4. Medisinsk overvåkning, Statens legemiddelkontroll, pers. medd. 25. mars 1998.
5. Pfizer AS, brev av 3. april 1998.
6. Calcium blockers linked to suicide ? SCRIP 1998; 2316: 20.
7. Pahor M et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet 1996; 348: 493-7.
8. Pahor M et al. Do Calcium Channel Blockers Increase the Risk of Cancer ? Am J Hypertens 1996; 9: 695-9.
9. Jick H et al. Calcium-channel blockers and risk of cancer. Lancet 1997; 349: 525-8.
10. RELIS database 1996; sp. nr. 217, RELIS Sør.
11. Lindholm LH, Samuelsson O. Behandling av högt blodtryck står sig. Läkartidningen 1998; 95 (7): 648-51.
12. Anundi I. Kalsiumantagonister och cancer - vad säger studierna på försöksdjur ? Information från Läkemedelsverket 1997; 8 (5): 5-7.
13. Braun S et al. Calcium channel blocking agents and risk of cancer in patients with coronary heart disease. JACC 1998; 31 (4): 804-8.
14. Rosenberg L et al. Calcium channel blockers and the risk of cancer. JAMA 1998; 279 (13): 1000-4.
15. Aursnes I et al. Klinisk bruk av kalsiumantagonister. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117 (6): 826-8.
16. Kjeldsen SE et al. Status for pågående kontrollerte kliniske hypertensjonsforsøk. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116 (1): 61-3.
17. Cutler JA. Calcium-Channel Blockers for Hypertension - Uncertainty Continues. N Engl J Med 1998; 338 (10): 679-81.
18. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
19. Furore continues on hypertension guidelines. SCRIP 1998; 2304: 23.
20. Furberg CD, Psaty BM. JNC VI: timing is everything. Lancet 1997; 350: 1413-4.
21. Pfizer AS, pers. medd. 24. april 1998.