Metabolske effekter av tiazider og loopdiuretika

Fråga: En farmasøyt ønsker en oversikt over metabolske effekter av tiazider sammenlignet med "loopdiuretika" (furosemid). Hun er spesielt interessert i effekter på urinsyrenivå og diabetogen effekt.

Svar: Tiazider og tiazidliknende diuretika øker utskillelsen av vann, natrium og klorid ved å hemme reopptaket av natrium og klorid i øvre del av de distale tubuli. Utskillelsen av kalium og magnesium økes, mens utskillelsen av kalsium og urinsyre reduseres. Bivirkningene ved bruk av denne typen medikamenter kan dermed bli hypokalemi, hypomagnesemi og en økning av urinsyre i plasma med fare for å utløse urinsyregikt. I tillegg er det også en viss risiko for å utvikle redusert glukosetoleranse, eventuelt manifestering av latent diabetes. Dette er en spesielt aktuell bivirkning da hypertoni i seg selv ofte er assosiert med redusert glukosetoleranse (metabolsk syndrom). Mekanismen bak dette er ikke fullstendig forstått, men det ser ut til å være assosiert med redusert sekresjon av insulin og forandringer i glukosemetabolismen. Utvikling av hyperglykemi under behandling med tiazider kan trolig også skyldes en økt utskillelse av kalium (hypokalemi). Hos enkelte av pasientene ses også en økning i serumtriglyseridnivået og en økning av kolesterolverdiene, særlig ved vektøkning. Den diuretiske effekten av tiazider avtar sterkt ved nyresvikt (kreatininclearance under 50 ml/minutt) (1,2a,3a).

Furosemid ("loop-diuretika") utøver effekter primært på den oppadstigende tykke delen av Henles sløyfe, ved å hemme transporten av natriumklorid ut av rørene og inn i interstitialvevet. Denne typen medikamenter har en rask innsettende, kraftig og kortvarig diuretisk effekt og virkningen er langt mer potent enn tiazidenes. Utskillelsen av kalium, magnesium og kalsium øker. Tilsvarende som for tiazidene er de viktigste bivirkningene ved bruk av "loop-diuretika" knyttet til forstyrrelser i væske og elektrolyttbalansen. I hovedsak er dette bivirkninger som hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi med eventuell avkalkning av skjelettet som resultat. "Loop-diuretika" kan også gi en økning av urinsyre i plasma og hyperglykemi, men en av kildene (2b) sier at dette sjelden fører til henholdsvis urinsyregikt eller diabetes. Det er også rapportert at bruk av denne typen diuretika kan gi en økning av kolesterolverdiene, både LDL-kolesterol og triglyserider (1,2b,3b).

Risikoen ved diuretika-indusert hypokalemi har i følge en kilde vært svært overdrevet. Dokumentasjonen som knytter tiazid-indusert hypokalemi til rytmeforstyrrelser og plutselig død er svak og dårlig. Det er kun pasienter med en særlig risiko som har behov for nøye oppfølging av kaliumnivået. Dette kan for eksempel være pasienter med hjertesvikt og de som behandles med digitalis. Lave doser reduserer forekomsten av hypokalemi, mens den blodtrykkssenkende effekten i stor grad opprettholdes (4).

Hypokalemi og hypomagnesemi kan altså unngås ved å bruke lav dose og eventuelt kombinasjon med et kaliumsparende diuretikum som amilorid, ACE-hemmer eller angiotensin-II-reseptorantagonist. I følge Norsk legemiddelhåndbok reduserer tiazider glukosetoleransen i noe større grad enn "loop-diurektika", men det heter videre at de metabolske bivirkningene ofte er uten klinisk betydning ved bruk av lave tiaziddoser (tilsvarende 12,5 mg hydroklortiazid eller mindre) (1).
En annen kilde oppgir også at de metabolske bivirkningene (for eksempel hypokalemi, hyperurikemi, hyperglykemi og hyperkolesterolemi) som man har vært bekymret for ved bruk av diuretika, trolig skyldes de høye doser som ble brukt tidligere. De opplyser at denne typen bivirkninger er blitt minimert ved å bruke lavere doser, som for eksempel 12,5-25 mg hydroklortiazid daglig. I tillegg er det i de fleste tilfeller mulig å forhindre eller reversere disse bivirkningene ved å modifisere kosten. For eksempel vil redusert inntak av natrium kunne redusere hypokalemi og en reduksjon i inntaket av fett, spesielt mettet fett, kan motvirke den tendensen diuretika har til å forandre serumlipidene i ugunstig retning (5).

Andre oppslagsverk (6,7) beskriver tilsvarende bivirkninger for både tiazider og "loop-diuretika" som de som er omtalt over. Det blir anbefalt at pasienter som behandles med denne typen legemidler blir kontrollert regelmessig. De bør også få informasjon om tegn og symptomer på elektrolyttforstyrrelser, med beskjed om å oppsøke lege hvis det skulle forekomme. I den ene av disse kildene (7) heter det at tiazidindusert glukoseintoleranse er relatert til graden av hypokalemi og at furosemid gir mindre grad av hypokalemi enn tiazid. Bakgrunnen for denne opplysningen var imidlertid en dose på 40 mg furosemid pr. dag sammenlignet med en dose på 50 mg tiazid pr. dag. Det opplyses videre at en reduksjon av tiaziddosen, til 12,5-50 mg daglig, vil redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkningene.

I en norsk studie (8) ble den antihypertensive effekten og de metabolske konsekvensene av behandling med tiazider over lang tid sammenlignet med bruk av furosemid. Behandlingen med tiazid ble seponert og etter en 4 ukers utvaskingsperiode ble pasientene satt på 30 mg furosemid daglig, gitt i en depot-formulering. Forfatterne av studien konkluderte med at furosemid gitt i en depotformulering har en tilsvarende antihypertensiv effekt som tiazid-diuretika, men at det gir færre metabolske bivirkninger. De var derfor av den oppfatning at furosemid var å foretrekke i behandlingen av hypertensjon, hvis det var indisert med et diuretikum. Det er imidlertid verdt å merke seg at pasienten i denne studien hadde blitt behandlet med tiazid i doser som tilsvarte 34,5 mg hydroklortiazid daglig i gjennomsnitt (dosen varierte fra 12,5-50 mg). Denne forholdsvis høye dosen kan være en medvirkende årsak til at tiazidene kom mer uheldig ut enn furosemid.
I en dobbel-blind cross-over studie hos pasienter med type II diabetes, ble det undersøkt om behandling med furosemid (30 mg daglig, gitt i en depotformulering) eller tiazid (dose ikke oppgitt) ga forskjeller i nivået av lipoproteiner i plasma. Resultatet av studien var at det ikke ble observert noen forskjeller i verdiene for blod-glukose og konsentrasjonen av lipoproteiner som er relatert til utvikling av aterosklerose, mellom behandling med furosemid eller tiazid (9).

I en artikkel blir det opplyst at tiazider har en flat dose-respons-kurve når det gjelder blodtrykk, men at induksjonen av biokjemiske forandringer kun gjør seg gjeldende ved høyere doser. Det heter videre at den tiazidinduserte forandringen i blodglukose kan forebygges ved bruk av lav dose og korreksjon av eventuell hypokalemi, og reverseres ved seponering (10).
En annen kilde (4) opplyser at det er større sannsynlighet for at langtidsvirkende diuretika (tiazider) induserer forandringer i glukosemetabolismen enn "loop-diuretika". Det heter videre at effekten av tiazid-diuretika på glukosemetabolismen ikke kan ignoreres, og at det er en sammenheng mellom behandling med diuretika, redusert glukosetoleranse og biokjemisk diabetes. Det er personer som alt har diabetes mellitus som er spesielt utsatt. I tillegg kan slik behandling også ha en sammenheng med insulinresistens. Effekten av tiazider på blodglukose er doseavhengig.

De svenske legemiddelinformasjonssentrene har utredet et spørsmål om det er noen forskjell mellom tiazid kombinert med et kaliumsparende diuretikum og furosemid alene, når det gjelder å utløse urinsyregikt. Det foreligger få studier der dette har blitt studert. I en studie ble det funnet at urinsyregikt var sterkere relatert til bruk av "loop-diuretika" enn bruk av tiazider, hos hypertensive pasienter. Det ble også vist at denne sammenhengen var uavhengig av nyrefunksjonen (11).


Konklusjon:
De studier hvor man har sammenliknet metabolske effekter av tiazider og furosemid er hovedsakelig av noe eldre dato og et gjennomgående trekk er at det er benyttet doser som tilsvarer 50 mg hydroklortiazid i de fleste av disse studiene. På bakgrunn av de opplysningene som foreligger er det vanskelig å konkludere med om det foreligger en forskjell og hvilket av de to typer diuretika som da eventuelt gir lavere forekomst av metabolske bivirkninger.
Når en pasient skal behandles med diuretika er det viktig at vedkommende følges nøye for å avdekke eventuelle forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen, spesielt ved bruk av høyere doser.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 441-2, 512-9.
2. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1996; 9th ed.: 701-4 (a), 697-701 (b).
3. Rang HP et al. Pharmacology 1995; 3rd ed.: 379-80 (a), 377-9 (b).
4. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 558-67.
5. Young LY, Koda-Kimble MA, editors. Applied Therapeutics.The Clinical Use of Drugs 1995; 6th ed.: 10.13-10.14.
6. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 1998: 2161-6, 2188-92.
7. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of Therapeutics. Drug and Disease Management 1996; 6th edition: 707-11, 747-50.
8. Jørgensen H et al. Long-term treatment with slow-release frusemide compared with thiazide treatment in arterial hypertension. J Int Med Res 1989; 17 (6): 552-9.
9. Møller A et al. Lipoproteins and diuretics in type II diabetes. J of diabet Complications 1991; 5 (1): 13-7.
10. Nguyen KN. Er tiazider diabetogene? Tidsskr Nor Lægeforen 1993; 113: 2587-9.
11. Drugline database (Sverige) 1997; sp. nr. 14102.