Bivirkninger av inhalasjonssteroider

Fråga: En kvinne har henvendt seg til et apotek med spørsmål om bivirkninger av inhalasjonssteroider generelt, og eventuelle effekter på lengdevekst spesielt. Bakgrunnen for henvendelsen er at hennes sønn på 12 år bruker Pulmicort Turbuhaler (budesonid) inhalasjonspulver, 200 mikrogram morgen og kveld. Farmasøyten har informert om at det ikke er vist at steroider administrert ved inhalasjon har effekter på lengdeveksten. I tillegg har hun gitt øvrig generell informasjon om mulige bivirkninger ved bruk av inhalasjonssteroider. Hun har brakt henvendelsen videre til RELIS for å få ytterligere informasjon.

Svar: Den systemiske effekten (bivirkninger) av inhalerte kortikosteroider avhenger generelt av den totale mengden som når blodstrømmen fra både gastrointestinaltrakten (ved svelging) og fra lungene, og i hvilken grad dette blir metabolisert til aktive/inaktive metabolitter. Den terapeutiske effekten avhenger av mengde kortikosteroid som deponeres i lungene.
Det som absorberes av budesonid fra lungene og/eller gastrointestinaltrakten til den systemiske sirkulasjonen vil omdannes til metabolitter med minimal biologisk aktivitet (<1/100 av budesonid), ved passasje gjennom leveren (1).

Pasienter har ofte en generell frykt for å bruke glukokortikoider på grunn av bivirkninger. Denne frykten bør imidlertid ikke overføres til bruk av inhalerte glukokortikoider. Risikoen for bivirkninger er liten ved bruk av inhalasjonssteroider i anbefalte doser. Den anbefalte doseringen av budesonid og beklometason til barn er 50-500 mikrogram, 2 ganger daglig (maksimal døgndose er 1 mg). Det er derimot vist at en regelmessig bruk av 1,5-2 mg budesonid, beklometason eller flutikason daglig, generelt kan påvirke visse parametre for binyrebarkfunksjon og lengdevekst hos barn (2a).
Når det gjelder bruk av systemiske glukokortikoider og bivirkninger, som eventuell veksthemming hos barn, opplyses det at effekten er avhengig av behandlingstid og dose. Veksthemming kan ses selv ved moderate doser, men den er mindre uttalt hvis behandlingen gis hver annen dag (2b). Dette gjelder altså steroider som inntas peroralt.

Effekter av glukokortikoider på vekst kan forekomme ved alle administrasjonsveier, også inkludert inhalasjonsterapi. Forutsatt at steroidbehandlingen avsluttes før pasienten er ferdig med puberteten, vil trolig veksten ta igjen den fysiologiske normen. Det anbefales å holde dosen så lav som mulig og bytte til et terapiregime som ikke inkluderer steroider, når barnet nærmer seg forventet start av puberteten (3).
Hos barn kan kromoglikat forsøkes før inhalasjonsglukokortikoider. Kromoglikat kan redusere eller eliminere behovet for annen behandling, spesielt ved allergisk astma og anstrengelsesastma. Behandling med kromoglikat kan forsøkes i 3-4 uker, 3-4 ganger daglig. Hvis behandling med kromoglikat med tillegg av beta2-adrenerg agonist til inhalasjon ikke fører frem, er inhalasjonsglukokortikoider med intermitterende beta2-agonistinhalasjoner indisert (2c).

Statens legemiddelkontroll (SLK) og Läkemedelsverket i Sverige har utarbeidet en terapianbefaling for farmakoterapi ved astma (4). I denne terapianbefalingen heter det at målsettingen med vedlikeholds-behandling av astma er at pasienten skal være fri for astmasymptomer og uten plagsomme bivirkninger. Det anbefales at barn som har behov for beta2-agonist minst 3 ganger pr. uke eller har gjentatte problemer på grunn av anstrengelsesutløst astma, bør gis inhalasjonssteroid, alternativt natrium-kromogklikat. En passende startdose av inhalasjonssteroid er 200 mikrogram 2 ganger pr. dag. Forfatterne av denne terapianbefalingen mener at doser opp til 800 mikrogram (budesonid/beklometason) pr. døgn stort sett er bivirkningsfrie, men at det kan gi en lett hemming av veksten hos enkelte barn. Dosen bør holdes så lav som mulig, nedtrapping til 100-200 mikrogram pr. døgn, med doseøkning i forbindelse med luftveisinfeksjoner bør forsøkes. Veksten bør kontrolleres to ganger årlig. Dersom vekstkurven flater ut bør man konsultere en barnelege.

En engelsk terapianbefaling for behandling av astma ble publisert i fjor (5). Der opplyses det at de fleste som bruker inhalerte steroider behandles med så lave doser at bivirkninger av noe slag er lite trolig. Når steroider til inhalasjon som for eksempel budesnoid, beklometason og flutikason, brukes i ekvipotente doser (forholdet er henholdsvis cirka 1:1:0,5), er det ingen forskjell mellom disse med hensyn til bivirkninger eller bivirkningsfrekvens. Alle barn som har behov for denne type behandling bør få målt veksten regelmessig, siden hemmet vekst både kan være et resultat av selve sykdommen og en potensiell bivirkning av steroidbehandling. Inntil veksten er ferdig bør hvert barn som har behov for høydose behandling med kortikosteroider (budesonid eller beklometason i doser over 800 mikrogram eller flutikason i doser over 500 mikrogram daglig) følges av en pediater. Det anbefales å dosere inntil man får kontroll over sykdommen, og så redusere til den minste effektive dosen.
Det er usikkert om inhalerte glukokortikoider påvirker vekst hos barn. Dette vanskeliggjøres blant annet på grunn av at dårlig kontrollert astma ser ut til å forsinke veksten. Data fra langtidsoppfølging av barn med astma tyder på at de når sin normale høyde, enten de behandles med inhalerte kortikosteroider eller ikke (6).
Forfatteren av en artikkel om eventuell vekstaffeksjon av inhalerte kortikosteroider, mener at det ikke foreligger bevis for at slike legemidler i vanlige doser (<800 mikrogram daglig) har en effekt på vekst og den endelige høyden til barn. Man må derimot være oppmerksom på den veksthemmende effekten dårlig kontrollert astma har i seg selv (7).

Det har blitt publisert flere studier hvor man har sett nærmere på effekten av inhalerte glukokortikoider på vekst hos barn (8,9,10,11). Konklusjonene i disse studiene vedrørende en slik eventuell påvirkning varierer noe. Dette skyldes i stor grad forskjeller i studiedesignet som for eksempel ulike målemetoder for veksten, forskjeller i observasjonstid, ingen ubehandlet kontrollgruppe og at det ikke har blitt fastsatt hvorvidt pasientene har kommet i puberteten eller ikke. Vekstraten hos barn som nærmer seg puberteten varierer i tillegg svært mye. De fleste fremholder imidlertid de gunstige effektene slik behandling har på selve sykdommen og at risikoen for bivirkninger reduseres ved å bruke den laveste effektive dosen.
I en av disse studiene (8) ble 40 tenåringer med astma (gjennomsnittsalder 12,8 år) randomisert til behandling med enten 0,2 mg salbutamol og placebo eller 0,2 mg salbutamol og 0,2 mg budesonid tre ganger pr. dag. Behandlingen varte i gjennomsnitt i 22 måneder. Veksthastigheten for disse ungdommene ble sammenliknet med tilsvarende fra 80 kontrollindivider, som tilsvarte pasientgruppen med hensyn til alder, kjønn, høyde og oppfølgingstid. Den var signifikant mindre for gutter, men ikke for jenter, i pasientgruppen, i forhold til kontrollindividene. Det ble konkludert med at hemmet vekst hos ungdommer med astma kan skyldes en forsinkelse av puberteten på grunn av selve sykdommen og ikke på grunn av bruk av 0,6 mg budesonid daglig.
Oppnådd høyde i voksen alder, hos personer som hadde hatt astma som barn, ble i en retrospektiv kohort-studie (9) sammenlignet med tilsvarende for personer som ikke hadde hatt astma som barn. I tillegg ble oppnådd høyde i voksen alder, hos de som hadde fått behandling med kortikosteroider mot astma som barn, sammenlignet med de som hadde hatt astma som barn men som ikke hadde blitt behandlet med kortikosteroider. Det ble i denne studien konkludert med at oppnådd høyde i voksen alder for pasienter med astma ikke adskiller seg signifikant fra alders- og kjønns-matchede personer uten astma. Bruk av glukokortikoider hos barn med astma resulterte heller ikke i signifikante forskjeller på oppnådd voksen høyde i forhold til barn med astma som ikke fikk behandling med glukokortikoider.
En prospektiv 1-årig studie (10) viste ingen signifikant forskjell i veksthastighet mellom barn som hadde blitt behandlet med flutikason 50-100 mikrogram 2 ganger daglig, sammenlignet med kontrollindivider i en placebogruppe.
I en annen studie (11) ble veksten hos prepubertale barn med astma studert både før og i løpet av behandling med glukokortikoider. De fant at bruk av glukokortikoider hadde en ikke-doseavhengig hemmende effekt på veksten, men at økt alvorlighetsgrad av sykdommen også hadde en signifikant effekt over tid.

Konklusjon:
Astma er en kronisk lungesykdom som selv i milde tilfeller kan involvere inflammasjoner i luftveiene, med hyperreaktivitet og begrensninger i luftstrømmen. Dette nødvendiggjør passende antiinflammatorisk behandling, som inhalasjonssteroider. Inhalerte kortikosteroider er blant de mest effektive formene for antiinflammatorisk behandling av astma, og bør vurderes tidlig i et sykdomsforløp med moderate til alvorlige vedvarende symptomer.
Systemiske bivirkninger ved bruk av kortikosteroider til inhalasjon kan forekomme, men de er sjelden ved bruk av normale doser. Når det gjelder mulige effekter på vekst hos barn er dette ikke endelig fastlagt, og ytterligere studier er nødvendig. Lave doser ser ut til å redusere risikoen betydelig. Ubehandlet eller dårlig behandlet astma kan i seg selv influere negativt på veksten. De potensielle bivirkningene ved bruk av denne typen legemidler må vurderes i forhold til de dokumenterte gunstige effektene slik behandling har på symptomer ved astma/allergisk hyperreaktivitet i lungene.

1. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1991; vol. 1: B119-B122.
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 576-8 (a), 238-40 (b), 569-70 (c).
3. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 1202-3.
4. Farmakoterapi vid astma -Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket 1997; 8 (6): 11-2, 39-41.
5. British asthma guidelines coordinating committee. British guidelines on asthma management: 1995 review and position statement. Thorax 1997; 52 (suppl 1): S1-S21.
6. Fluticasone propionate in asthma. MeReC Bulletin 1997; 8 (4): 14-6.
7. MacKenzie C. Effects of inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S451-5.
8. Merkus PJFM et al. Long-term effect of inhaled corticosteroids on growth rate in adolescents with astma. Pediatrics 1993; 91 (6): 1121-6.
9. Silverstein MD et al. Attained adult height after childhood asthma: Effect of glucocorticoid therapy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 466-74.
10. Allen DB et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. J Pediatr 1998; 132: 472-7.
11. Saha M-T et al. Growth of asthmatic children is slower during than before treatment with inhaled glucocorticoids. Acta Pædiatr 1997; 86: 138-42.