Høye doser protonpumpehemmere og B-preparater

Fråga: En pasient har i det siste hentet store mengder Losec (omeprazol) og Somac (pantoprazol) på et apotek. I løpet av siste halvår har pasienten fått utlevert 1764 DDD (definerte døgndoser) av Losec og 608 DDD av Somac, forskrevet av forskjellige leger. Det siste året har han hentet ut til sammen henholdsvis 2100 DDD og 828 DDD av disse legemidlene. Protonpumpehemmerne er skrevet ut etter §9 punkt 41 (endoskopisk verifisert refluksøsofagitt, eller påvist patologisk refluks ved 24-timers pH-måling, hos pasienter med langvarige, betydelige symptomer) i Forskrifter om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler og spesielt medisinsk utstyr (1a). Pasienten bruker også Paralgin Forte (paracetamol og kodein, 200 DDD siste halvår) og Imovane(zopiklon, 220 DDD siste halvår). Han bruker også noen legemidler mot gikt, men i lave/normale doser. Apoteket har også 3-4 andre pasienter som får forskrevet høye doser av protonpumpehemmere kombinert med B-preparater.

Farmasøyten ønsker å vite om disse pasientene kan være ute etter en "ønsket" interaksjon; en eventuelt økt effekt av B-preparater ved samtidig inntak av store doser protonpumpehemmere, eller om det kan være andre årsaker til de høye dosene.

Svar: En definert døgndose (1 DDD) Losec tilsvarer 20 mg omeprazol og 1 DDD Somac tilsvarer 40 mg pantoprazol (2). Pasienten har dermed fått utlevert 35280 mg omeprazol og 24320 mg pantoprazol i løpet av et halvt år. Dette tilsvarer henholdsvis cirka 190 mg og 130 mg i gjennomsnitt pr. dag av disse legemidlene. Sagt på en annen måte har pasienten gjennomsnittlig brukt cirka 13 DDD av protonpumpehemmere daglig i denne halvårsperioden.

Høye doser av omeprazol benyttes i behandlingen av Strøm-Zollinger-Ellisons syndrom. Initialt anbefales 60 mg daglig. Dosen må tilpasses individiuelt og behandlingen bør fortsette så lenge det er behov. Hvis døgndosen overskrider 80 mg bør den deles på flere doseringer i døgnet (3). Tilsvarende anbefalinger gis også i den norske felleskatalogen og den svenske FASS (1b,4a). De opplyser i tillegg at flere enn 90% av pasientene kan kontrolleres med døgndoser på 20-120 mg omeprazol. Somac er ikke godkjent brukt ved denne indikasjonen (1c,4). En annen kilde (5) opplyser at det ved patologiske hypersekretoriske tilstander i gastrointestinaltrakten (for eksempel Strøm-Zollinger-Ellisons syndrom) kan bli nødvendig med orale doser fra 20-360 mg omeprazol daglig, for å redusere syresekresjonen tilstrekkelig.
Strøm-Zollinger-Ellisons syndrom omfattes imidlertid ikke av refusjonsforskriftenes §9 punkt 41 (1a). Det tidligere punkt 37 i de samme forskrifter og under den samme paragraf omfattet derimot denne sykdommen. Dersom det er behov for dekning av utgifter til legemidler for å behandle denne sykdommen må legen søke trygdekontoret spesielt om dette, med henvisning til §2 i refusjonsforskriftene.
Felleskatalogen angir at det ikke foreligger opplysninger om overdosering av omeprazol og pantoprazol hos mennesker (1b). I følge FASS har omeprazol trolig lav toksisitet, 320-400 mg rapporteres å ha gitt svak intoksikasjon. Det samme gjelder trolig også for pantoprazol, men det er begrenset erfaring med overdosering av dette legemidlet fordi det er relativt nytt (4c). Et oppslagsverk (6) skriver imidlertid at det finnes rapporter om overdosering med omeprazol. Dosene var fra 320-900 mg. Symptomene varierte og inkluderte forvirring, tretthet, uklart syn, takykardi, kvalme, svette, rødme, hodepine og tørr munn.

Omeprazol er en moderat hemmer av cytokrom P450-systemet. Interaksjoner er lite sannsynlig og trolig av liten praktisk betydning (7a).
Det er rapportert to pasienter som fikk forstyrrelser i gangen når de kombinerte triazolam, lorazepam eller flurazepam med omeprazol. Dette skyldes trolig at omeprazol kan hemme levermetabolismen av disse legemidlene, slik at utskillelsen reduseres og effekten/bivirkningene øker. In vitro studier har vist at omeprazol hemmer metabolismen av diazepam, trolig via effekter på CYP3A og/eller CYP2C19. Effekten av diazepam blir derfor trolig også økt ved samtidig bruk av omeprazol. En annen in vitro studie antyder at omeprazol har tilsvarende effekt på midazolam, men opplysningene om dette er svært mangelfulle. På bakgrunn av de opplysningene som foreligger bør imidlertid pasienter som samtidig behandles med omeprazol og benzodiazepiner som gjennomgår fase I metabolisme, monitoreres for å avdekke eventuelt økt effekt av benzodiazepiner. Tilsvarende mulige interaksjoner med pantoprazol er ikke rapportert. Omeprazol har ikke blitt vist å påvirke nivået av alkohol i blodet (7b,8,9).

Vi har ikke funnet beskrevet interaksjon mellom protonpumpehemmere og analgetika eller zopiklon.

Konklusjon:
På bakgrunn av den litteraturen vi har gjennomgått har vi vanskelig for å tro at pasientenes høye forbruk av protonpumpehemmere kan skyldes et bevisst "ønske" om å oppnå en interaksjon med de to B-preparatene han bruker. Omeprazol kan til en viss grad hemme metabolismen av enkelte legemidler i leveren, inkludert benzodiazepiner, men dette har trolig liten praktisk betydning. Etter vår oppfatning bør forskrivende leger kontaktes for å diskutere bakgrunnen for pasientenes medikamentelle behandling, og for å avklare eventuelle misforståelser og forhindre uheldig dobbelforskrivning.

1. Felleskatalog 1998: 1f-19f (a), 848-50 (b), 1319-21 (c).
2. Norsk Medisinaldepot AS, pers. medd. 15. juli 1998.
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 627-8.
4. FASS Läkemedel i Sverige 1998: 750-1 (a), 932 (b), 1370 (c).
5. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 1998: 2454-8.
6. Physicians' Desk Reference (PDR) Generics (USA) 1998; 4th ed.: 2104-8.
7. Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1996; 13th ed.: 1075-6 (a), 109 (b).
8. Stockley IH. Drug Interactions 1996; 4th ed.: 694-5, 887-8, 889-90.
9. Hansten PD et al, editors. Drug Interactions & Updates Quarterly 1997: 220, 276.