Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


TNF-alfa-hemmere og risiko for multippel sklerose



Fråga: En middelaldrende mann er under utredning for mulig MS-diagnose. Pasienten har revmatisk bindevevssykdom og har tidligere brukt fire ulike TNF-alfa-hemmere som har MS listet som mulig bivirkning. Alle legemidlene ble brukt før 2009, foruten golimumab som ble seponert i 2011. Kan forandringer sett i 2014 ha sammenheng med tidligere legemiddelbruk? Pasienten har for øvrig tidligere også brukt metotreksat.

Svar: TNF-alfa hemmende legemidler, som infliksimab, etanercept, adalimumab og golimumab har alle vært forbundet med debut eller forverring av kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sykdommer i sentralnervesystemet, inklusiv multippel sklerose (MS). For alle TNF-alfa-hemmerene angis det i preparatomtalene at demyeliniserende sykdommer er sjeldne bivirkninger (1a-d). MS er i preparatomtalen ikke beskrevet som en kjent bivirkning av metotreksat (1e).

Flere studier har antydet at TNF-alfa har en viktig rolle i patogenesen av MS, og ved obduksjon av MS-pasienter er det funnet høye nivåer TNF-alfa i aktive MS-lesjoner. Det er også funnet høye verdier av TNF-alfa i cerebrospinalvæsken hos MS-pasienter hvilket korrelerer godt med alvorlighetsgraden av sykdommen (2-6).

Forekomsten av demyeliniserende sykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere er ukjent, men trolig lav. Randomiserte kontrollerte studier og studier etter markedsføring har antydet en prevalens i området 0,05 til 0,2 % for de tidligst markedsførte legemidlene; infliksimab, etanercept og adalimumab (2,7). Selv om det er færre rapporterte tilfeller av demyeliniserende sykdom ved bruk av adalimumab, antar man at en eventuell årsakssammenheng mellom bruk av TNF-alfa hemmere og MS/MS-lignende sykdom trolig er en klasseeffekt (7).

I litteraturen diskuteres det imidlertid fortsatt hvorvidt det er en direkte årsakssammenheng mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og de rapporterte tilfellene av demyeliniserende sykdom. Det har også vært diskutert om bruk av TNF-alfa-hemmere kan maskere en allerede latent sykdom. Det er i så måte mye som fortsatt er uavklart når det gjelder TNF-alfa-hemmere og demyeliniserende sykdom. De fleste er imidlertid enig i at en bør unngå behandling med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med kjent eller familiær historikk av demyeliniserende sykdom. Behandlingen bør også seponeres ved tegn til slik sykdom (2,7).

RELIS gjorde for et år siden en grundig gjennomgang av litteraturen når det gjelder utvikling av multippel sklerose og bruk av TNF-alfa-hemmere (7). I denne utredningen ble det skrevet følgende om latenstid og forløp av sykdom: Latenstid fra behandlingsstart til symptomdebut på MS/MS-lignende sykdom har variert mellom ulike datasett, fra noen få uker opptil flere år, men har som oftest vært mellom 5-12 måneder. I mange tilfeller har pasientene blitt delvis eller fullstendig restituert relativt kort tid etter seponering av TNF-alfa-hemmeren. På den andre side er det også rapportert om tilfeller hvor pasientene ikke har blitt bedre eller også blitt verre/fått nye lesjoner etter seponering. Relativt kort oppfølgingstid i mange rapporter gjør det imidlertid vanskelig å tolke data om utfall etter seponering. I enkelte tilfeller har reeksponering ført til tilbakefall av demyeliniserende sykdom. Noen forfattere presiserer viktigheten av seponering ved første tegn til demyeliniserende sykdom, da de mener at det kan være dårligere prognose jo lengre behandlingen med TNF-alfa-hemmeren fortsetter etter symptomdebut.

Vi har ved oppdatert litteratursøk ikke funnet beskrevet et forløp hvor MS har tilkommet flere år etter seponering av TNF-alfa-hemmere, slik som i aktuelle tilfelle, og hvor det har vært mistanke om en sammenheng. En slik sammenheng kan imidlertid heller ikke utelukkes.

KONKLUSJON
Demyeliniserende sykdommer som MS er beskrevet som kjente, men sjeldne bivirkninger av TNF-alfa-hemmere. Aktuelle pasient har brukt flere ulike TNF-alfa-hemmere over tid, hvorpå den siste ble seponert for omtrent 4 år siden. På bakgrunn av det vi har funnet i litteraturen er det vanskelig å si noe konkret om en eventuell årsakssammenheng. Det synes heller ikke å være endelig avklart om det er behandlingen som forårsaker demyeliniserende sykdom, om det er tilfeldig eller om det skyldes underliggende sykdom.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Remicade, b) Enbrel, c) Humira, d) Simponi e) Methotrexate. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Søk: 24. august 2015).
  2. Kaltsonoudisa E, Voulgaria PV et al. Drososa, Demyelination and other neurological adverse events after anti-TNF therapy. Autoimmun Rev. 2014; 13(1): 54-8.
  3. Napolitano M, Balato N et al. Multiple sclerosis following anti-tumor necrosis factor-alpha therapy for psoriasis: first case in Italy? Case report and review of the literature. G Ital Dermatol Venereol. 2015; 18. (Abstract)
  4. Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez et al. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev 2010; 9(3): 188-93.
  5. Theibich A, Dreyer L et al. Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: description of six cases. Clin Rheumatol 2014; 33(5): 719-23.
  6. Andreadou E, Kemanetzoglou E et al. Demyelinating disease following anti-TNF-alpha treatment: A causal or coincidental association? Report of four cases and review of the literature. Case Rep Neurol Med 2013; 671935.
  7. RELIS database 2014; spm.nr. 3600, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)