Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Syrehemmende legemidler og interaksjon med imatinib



Fråga: Lege henvender seg vedrørende en pasient som må bruke imatinib og har behov for syrehemmende medisin. Siste status med tanke på interaksjoner i RELIS-arkivet er fra 2005. Legen lurer på om det har kommet noen nyere innspill om hva som kan kombineres. Er det noen protonpumpehemmere eller H2-antagonist som er å foretrekke, da alle ser ut til å kunne interagere teoretisk? På avdelingen er det vanlig å slå opp i følgende artikkel: "Drug interactions With tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib and nilotinib" (A. Haouala, publisert i Blood i 2011).

Svar: Basert på tilgjengelige artikler om emnet er det ikke klinisk relevante interaksjoner mellom imatinib og protonpumpehemmere (PPI) eller H2-antagonisten ranitidin (1-3). I et utvalg av interaksjonsdatabaser er kombinasjonene heller ikke registrert som interaksjoner (4-7).

Imatinib metaboliseres hovedsakelig i leveren av CYP3A4 og er i tillegg substrat for transportenzymet P-glykoprotein (1). I tillegg til naturlig variasjon i enzymkapasitet hos det enkelte individ, kan legemidler som påvirker disse enzymene i teorien medføre klinisk relevante interaksjoner. Det er sett stor grad av variasjon mellom pasienter i målte serumkonsentrasjoner av imatinib som ikke kunne forklares med interaksjon med PPI eller H2-antagonister eller pasientspesifikke faktorer (1). Behovet for therapeutic drug monitoring (TDM) av pasienter som behandles med tyrosinkinasehemmere diskuteres.

Spørsmålsstiller viser til en oversiktsartikkel publisert i Blood i 2011 hvor det hevdes at PPI gir en klinisk signifikant hemming av P-glykoprotein, og at dette medfører økt serumkonsentrasjon av imatinib (8). Det er ikke mulig for RELIS å vurdere kildene det refereres til i oversiktsartikkelen når det gjelder interaksjoner mellom imatinib og PPI; En ikke oppgitt artikkel i UpToDate, en fransk-språklig artikkel fra 2004 og en sveitsisk legemiddelinformasjonsside.

Når det gjelder interaksjoner mellom imatinib og H2-antagonister refereres det i tillegg til en artikkel fra 1999 hvor man undersøkte H2-antagonisters hemming av CYP3A4 (9). I artikkelen konkluderes det med at ranitidin ikke har klinisk signifikant hemming av CYP3A4, noe som samsvarer med dagens kunnskap (10a). Bruk av cimetidin kan derimot medføre klinisk signifikant hemming av legemidler som metaboliseres via dette enzymet (9). Cimetidin bør ikke kombineres med legemidler som metaboliseres via CYP3A4, og som enten har smalt terapeutisk vindu eller hvor monitorering av behandlingen ikke er mulig (10b). De to H2-antagonistene på det norske markedet, ranitidin og famotidin, hemmer ikke CYP3A4 (10a, 10c).

KONKLUSJON
Det er ikke klinisk relevante interaksjoner mellom imatinib og protonpumpehemmere eller H2-antagonistene ranitidin eller famotidin. Cimetidin bør ikke kombineres med legemidler som metaboliseres via CYP3A4, og som i tillegg enten har smalt terapeutisk vindu eller hvor monitorering av behandlingen ikke er mulig.

Referenser:
  1. Lankheet NA, Knapen LM et al. Plasma concentrations of tyrosine kinase inhibitors imatinib, erlotinib, and sunitinib in routine clinical outpatient cancer care. Ther Drug Monit 2014; 36(3): 326-34.
  2. White DL, Eadie LN et al. Proton pump inhibitors significantly increase the intracellular concentration of nilotinib, but not imatinib in target CML cells (Letters to the Editor). Leukemia 2013; 27(5): 1201-4.
  3. Egorin MJ, Shah DD et al. Effect of a proton pump inhibitor on the pharmacokinetics of imatinib. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68(3): 370-4.
  4. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 4. september 2015).
  5. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 4. september 2015).
  6. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk: 4. september 2015).
  7. Sundhedsstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 4. september 2015).
  8. Haouala A, Widmer N et al. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood 2011; 117(8): e75-87.
  9. Martínez C, Albet C et al. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists (abstract). Clin Pharmacol Ther. 1999 Apr;65(4):369-76.
  10. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). In: Medicines Complete. a) Ranitidine (Sist oppdatert: 13. desember 2013). b) Cimetidine (Sist oppdatert: 13. desember 2013). c) Famotidine (Sist oppdatert: 13. desember 2013). http://www.medicinescomplete.com/