

Glukokortikoider ved akutt astma/falsk krupp
Fråga: Legevaktslege ønsker sammenligning av p.o. glukokortikoider (metylprednisolon/prednisolon/prednison) samt Solu-Medrol (metylprednisolon) versus Solu-Cortef (hydrokortison) til bruk ved akutt astmabehandling. Videre ønskes sammenligning av Betapred (betametason) og prednisolon/prednison tabletter til behandling av falsk krupp.
Svar: Behandling av akutt astma og subgluttal laryngitt (pseudokrupp, falsk krupp) med kortikosteroider baseres i begge tilfeller på disse stoffenes glukokortikoide (herunder antiinflammatoriske) egenskaper og substansenes farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper kan derfor diskuteres under ett. Farmakologiske effekter som utnyttes i denne sammenhengen er økt sensibilitet av enkelte adrenerge reseptorer, senket mukusproduksjon samt hemmet syntese av en lang rekke inflammatoriske mediatorer, spesielt i ulike eikosanoidekaskader (1). Den systemiske effekten av kortikosteroidene vil avhenge av mengden av aktiv substans som når systemisk sirkulasjon, samt substansens affinitet og potens på bindingsstedet. Biotilgjengeligheten av perorale kortikosteroider er en funksjon av formuleringens oppløsningshastighet i mage-tarmkanal og absorbsjonsraten til systemisk sirkulasjon. For substanser som er avhengig av metabolsk aktivering i lever (kortison og prednison), refererer biotilgjengeligheten til den aktive metabolitten (henholdsvis hydrokortison og prednisolon). I likhet med andre steroider, virker kortikosteroidene på transkribsjonsraten av mRNA, og intracellulært opptak samt transport til cellekjernen medfører en viss latenstid. I praksis vil det ta fra en time opptil flere døgn før klinisk effekt manifesteres, noe avhengig av legemiddelets formulering (2).
Magesyreresistent coating (entero-) av tabletter reduserer deres disintegrasjon- og oppløsningsrate, men ikke absorbjonsraten av oppløst substans. Enterotabletter får i tillegg vesentlig nedsatt biotilgjengelighet når de tas i sammenheng med måltid, mens det ikke er vist noen slik effekt på vanlige perorale kortikosteroidpreparater (2). Oppløselige tabletter og miksturer har noe høyere tilgjengelighet i forhold til ordinære perorale formuleringer.
Kortikosteroider er i hovedsak lipofile strukturer, som distribueres til store deler av kroppen. For prednisolon er distribusjonsvolumet imidlertid bare 0.35-0.7 liter/kg, noe som skyldes høy binding til plasmaproteiner (albumin og transcortin). Transcortin satureres ved høye steroidkonsentrasjoner, noe som ved høye doser vil gi en uforholdsvis stor økning i fri plasmakonsentrasjon, økt diffusjon til vev, og derved også økning i distribusjonsvolum. Denne metningen kan forventes når perorale doser av prednisolon/prednison overskrider 70 mg/dag.
Norsk legemiddelhåndbok (3) angir dosering av glukokortikosteroider ved akutt subglottisk laryngitt til 100 mg hydrokortison i.v/i.m eller 4 mg dexametason p.o. (6 mg hvis barnet er over 10 år). Ekvipotent dose er 25 mg prednison/prednisolon eller 20 mg metylprednisolon. Betapred® er en oppløselig tablettformulering av betametason, som kun er registrert som spesialpreparat i Sverige. Forøvrig har betametason tilsvarende farmakodynamiske og farmakokinetiske parametre som dexametason (Decadron®) . En viss reduksjon i tidspunkt før effekt kan påregnes for disse oppløselige tablettene i forhold til ordinære formuleringer, siden deres kinetikk ikke er avhengig av tablettenes henfall og virkestoffets oppløsningshastighet i magetarmkanalen. Det er imidlertid vanskelig å vurdere hvor stor denne effekten vil være, siden alle preparater av denne typen har noe latenstid. Oppløselige tabletter vil uansett ikke virke like hurtig som i.v. eller i.m. injeksjon.
Betapred® har således to fordeler som i noen grad kan utnyttes dersom kortikosteroidterapi er påkrevet og parenteral administrasjon ikke er ønskelig. For det første kan en noe raskere effekt oppnås i forhold til ordinære tabletter, og i tillegg vil oppløsningen være enklere for pasienter som har store vanskeligheter med å svelge. Slike problemer kan ellers løses ved å knuse tablettene, og spe dem i litt vann.
To tidligere utredninger fra RELIS vedrørende bruk av glukokortikoider til behandling av falsk krupp/astma (4,5) ble oversendt spørsmålsstiller.
Konklusjon
Prednisolon og prednison er klinisk likeverdige, men prednisolon kan forventes å ha noe kortere latenstid. Det samme vil gjelde hydrokortison i forhold til kortison. Hydrokortison og kortison forøvrig har en høyere mineralkortikoid effekt enn syntetiske varianter, og kan gi bivirkninger i form av saltretensjon.
Betapred® kan i enkelte situasjoner være hensiktsmessig på grunn av kortere latenstid og enklere administrasjon, men i de fleste sammenhenger vil sortimentet på det norske markedet være tilfredsstillende. Spesialimport og registreringsfritak vil dessuten medføre et vesentlig dyrere alternativ.
Metylprednisolon er anslagsvis 20% mer potent enn prednisolon og 5 ganger så potent som hydrokortison. Det er ikke grunnlag for å anta klinisk andre forskjeller ved administrering av ekvipotente doser. Både hydrokortison (Solu-Cortef®) og metylprednisolonløsninger (Solu-Medrol ®) kan gis i.m. og som i.v. infusjon, og Solu-Cortef kan i tillegg gis som i.v. injeksjon.
Det vises for øvrig til mer utfyllende tabell i NLH 1998/1999, s 237.
- Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 1992; 8th ed.: 1436-62.
- Herfindal ET et al, editors. Clinical Pharmacy and Therapeutics 1992; 5th ed.: 259-66.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 604-5.
- RELIS database 1996; sp. nr. 305, RELIS Vest.
- RELIS database 1997; sp. nr. 548, RELIS Sør.