Tidspunkt for administrering av moklobemid og risiko for søvnforstyrrelser
Fråga: Fra psykiatrisk avdeling rettes det spørsmål vedrørende moklobemid (Aurorix) og bivirkninger av denne. Preparatomtalen oppgir søvnfortyrrelser som en vanlig bivirkning. Dette, sammen med klinisk erfaring gjør at legene i avdelingen gir preparatet én gang daglig, på dagtid, med hensikt å unngå denne bivirkningen. Vil administrering på kveldstid gi innsovningsvansker? Og vil administrering én gang daglig gi tilstrekkelig stabilt serumnivå?
Svar: Moklobemid (Aurorix) påvirker det monoaminerge neurotransmittorsystemet gjennom reversibel hemming av monoaminoksidase (MAO). Hemming av MAO gir økt nivå av noradrenalin, dopamin og serotonin, som man tror gir medikamentets antidepressive effekt (1). Virkningen starter etter 15 minutter, og på tross av en halveringstid (t½) på 1-4 timer vedvarer hemmingen av MAO i 16 timer etter inntak (2).
Studier har ikke funnet noen klar sammenheng mellom konsentrasjonsmålinger og klinisk effekt (3-5). Vi har ved litteratursøk ikke funnet noe definert terapeutisk konsentrasjonsintervall. Grunnet metningskinetikk øker biotilgjengeligheten av moklobemid ved gjentatt dosering (1,2,6), og steady state nås etter en ukes tid (2). Moklobomid gjennomgår første-passasjemetabolisme i leveren, og man tror at moklobemid selv og/eller metabolittene virker hemmende på egen metabolisme (2,6). Ved doseøkning vil man grunnet metningskinetikk ikke få en lineær økning i konsentrasjonen.
Økende konsentrasjon synes å ha sterkere sammenheng med økende bivirkninger enn med klinisk effekt (5), og forekomsten av bivirkninger er doseavhengig (4). Søvnforstyrrelser forekommer hos 5-15 %, og også agitasjon og rastløshet er vanlig (1,2). Da økt nivå av monoaminerge neurotransmittere medfører økt psykomotorisk aktivitet er dette kanskje ikke helt uventet (1).
Vi har ved søk i tilgjengelig litteratur ikke funnet noen dokumentasjon for administrering av moklobemid på kveldstid eller dosering én gang i døgnet. Preparatomtalen anbefaler administrering morgen og formiddag (1). Ut fra medikamentets farmakokinetikk vil man ved fordeling av døgndosen på to doser oppnå en lavere og jevnere serumkonsentrasjon. Når medikamentet gis morgen og formiddag får man fallende serumkonsentrasjon mot kveld/natt, og dermed reduseres risikoen for søvnforstyrrelser. I praksis vil serumkonsentrasjonen være lavest rett før neste doseinntak. Ettersom t½ er forholdsvis kort sammenlignet med medikamentets virkningstid er trolig ikke stabil serumkonsentrasjon en forutsetning for klinisk effekt. Ved dosering to ganger daglig vil man samtidig med å redusere risikoen for bivirkninger kunne oppnå effekt kontinuerlig i 24 timer.
KONKLUSJON
På tross av at moklobemid har relativt kort halveringstid er klinisk virketid rapportert å være rundt 16 timer. Det antas derfor at serumnivå ikke gir en tilstrekkelig beskrivelse av klinisk effekt. Imidlertid er bivirkninger hyppigere både ved økende dose og økende serumkonsentrasjon. Man oppnår lavest serumkonsentrasjon ved fordeling av døgndosen på to doser. Ved dosering to ganger daglig vil man samtidig med å redusere risikoen for bivirkninger kunne oppnå effekt kontinuerlig i 24 timer. Risikoen for søvnforstyrrelser forventes å være lavest ved administrering på dagtid.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Moklobemid. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 18. juni 2014).
- Micromedex® 2.0 (online). Moclobemide (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: oktober 2015).
- Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003 Spring;9(1):97-140.
- Dingemanse J, Wood N et al. Clinical pharmacology of moclobemide during chronic administration of high doses to healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 1998;140(2):164-72.
- Bonnet U. Moclobemide: Evolution, Pharmacodynamic, and Pharmacokinetic Properties CNS Drug Reviews, Vol. 8, No. 3, 2002: 283-308.
- Lexicomp drug information, Moclobemide, Version 101.0 (www.uptodate.com)