Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


CNS-biotilgjengelighet av sunitinib og pazopanib



Fråga: Lege ved kreftavdeling har spørsmål angående behandling av hjernemetastaser med sunitinib (Sutent) og pazopanib (Votrient) hos en pasient med bløtvevssarkom. 1. Er det noe dokumentasjon med tanke på penetrasjon av blod-hjerne barrieren ved disse to medikamentene, dvs penetrerer pazopanib bedre eller verre enn sunitinib? 2. Er det noen interaksjoner mellom sunitinib og pasientens øvrige legemidler som kan redusere effekt av sunitinib, spesielt i hjernen? Pasientens øvrige medisinliste er: metylprednisolon (Medrol) 8mg x2, bumetanid (Burinex) 2mg x1, levetiracetam (Keppra) 1500mg x2, lamotrigin (Lamictal) 50mg morgen og 100mg kveld, lakosamid (Vimpat) 150mg x2, propranolol 80mg x1, amlodipin 10mg x1, ezetimib (Ezetrol) 10mg x1, pantoprazol (Somac) 40mg x1,enoksaparin (Klexane) 120mg s.c. x1, melatonin (Circadin)ved behov til natten og zopiklon (Imodium) ved behov.

Svar: Felles for tyrosinkinasehemmere som sunitinib og pazopanib er at de aktivt fjernes fra CNS via efflux-transporterne P-glykoprotein (P-gp) og Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) (1). Det forventes derfor i utgangspunktet lave konsentrasjoner i CNS noe som begrenser den terapeutiske nytten ved behandling av metastaser i hjernen. En hypotese er at samtidig behandling med en hemmer av både P-gp og BCRP vil kunne øke biotilgjengeligheten i CNS (2). Eksempel på slike hemmere av både P-gp og BCRP som er klinisk interessante er erlotinib og canertinib. Det kliniske bildet blir enda mer uoversiktlig ettersom P-gp og BCRP ikke bare er tilstede i blod-hjerne barrieren, men også finnes gastrointestinalt. Dermed er det en utfordring å finne farmakologiske mekanismer som øker konsentrasjon av legemidlene i CNS uten samtidig å redusere opptaket av legemidlene til plasma (2).

Sunitinib er vist i in vitro-studier å hemme både P-gp og BCRP (2), men det er ikke funnet studier som viser den kliniske konsekvensen av dette. For pazopanib er det i forbindelse med markedsføringstillatelsen av Votrient i Europa bemerket at det ikke kan utelukkes en hemmende effekt på P-gp og BCRP (3,4). Det er dermed ikke kjent om det er kliniske forskjeller mellom sunitinib og pazopanib når det gjelder interaksjon med P-gp og BCRP, og hvilke eventuelle konsekvenser dette har for konsentrasjonen i CNS.

Det er ingen kjente interaksjoner mellom pasientens øvrige legemidler og sunitinib (5,6). Det må bemerkes at dette ikke utelukker muligheten for interaksjoner som per i dag ikke er kjente, spesielt når det gjelder konsentrasjon av sunitinib i CNS. Med tanke på redusert biotilgjengelighet er samtidig bruk av sunitinib med potente CYP3A4-induktere frarådet ettersom dette vil medføre redusert plasmakonsentrasjon. Eksempler på legemidler som induserer CYP3A4-aktivitet og som derfor bør unngås er fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital og naturlegemiddelet johannesurt som selges reseptfritt (7).

KONKLUSJON
Det er ikke kjent om biotilgjengeligheten av pazopanib i CNS er bedre eller verre enn sunitinib. Ingen av pasientens øvrige legemidler er kjent for å interagere med sunitinib. Legemidler som induserer aktiviteten av CYP3A4 bør unngås da de kan medføre redusert plasmakonsentrasjon av sunitinib.

Referenser:
  1. Agarwal S, Hartz AM et al. Breast cancer resistance protein and P-glycoprotein in brain cancer: two gatekeepers team up. Curr Pharm Des 2011; 17(26): 2793-802.
  2. Minocha M, Khurana V et al. Enhanced brain accumulation of pazopanib by modulating P-gp and Bcrp1 mediated efflux with canertinib or erlotinib. Int J Pharm. 2012; 436(1-2): 127-34.
  3. Nieto M, Borregaard J et al. The European Medicines Agency review of pazopanib for the treatment of advanced renal cell carcinoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Clin Cancer Res 2011; 17(21): 6608-14.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Votrient. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 5. februar 2016).
  5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 4. februar 2016).
  6. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 5. februar 2016).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sutent. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 5. februar 2016).