Manglende respons på Paralgin forte
Fråga: Hva er mulige årsaker til at pasienter kan ha manglende respons på Paralgin forte tabletter? Har Paralgin forte antidiuretisk effekt? Spiller jernioner en rolle i virkemekanismen av NSAIDs? Henvendelse fra en kiropraktor.
Svar: Generelt mangler medikamenter ønsket effekt når de anvendes ved feil indikasjon: noen typer smerter responderer ikke eller dårlig på konvensjonelle analgetika. Eksempelvis kan epikritiske nociseptive smerter og nevropatiske smerter nevnes som smertetyper som ofte responderer dårlig på paracetamol (1). Pasientens manglende medvirkning til behandlingen (non-compliance) kan også være en årsak til manglende respons på legemidler. Videre har paracetamol har en såkalt takeffekt. Det vil si at doseøkning utover en viss dose ikke medfører økende analgetisk effekt (2). Når smertene er uttalte nok kan dette fenomenet oppfattes som manglende effekt. Tilleggseffekten av kodein i paracetamol/kodein kombinasjoner skyldes metabolisering til morfin. Affiniteten av selve kodein for opioidreseptorer er lav (3). På nittitallet har det kommet klinisk belegg for den gamle hypotesen om at kodeins analgetiske egenskaper skyldes metabolisering til morfin (3,4). Dette betyr at kodein kan betraktes som 'prodrug' av morfin når det gjelder smertelindring. Pasienter som ikke omdanner kodein til morfin får ingen analgetisk effekt av kodein (5). Cirka 5 - 10% av populasjonen mangler funksjonelt cytokrom P450 2D6, det aktuelle nøkkelenzymet. Alternativt kan hemming av CYP 2D6 (legemiddelinteraksjoner) føre til at kodein mister sin analgetiske effekt.
Det tenkes at virkningsmekanismen av NSAID hovedsakelig er basert på hemming av cyklooksygenase enzymer (6). Andre mekanismer kan imidlertid ikke utelukkes. De bakenforliggende mekanismene av de forskjellige terapeutiske effektene er ikke alle like godt forstått. Metallioner som jern spiller en viktig katalytisk rolle ved dannelsen av radikale surstofforbindelser som bidrar til vevskade. For noen antiinflammatoriske medikamenter er det derfor blitt foreslått at metallbindende egenskaper spiller en rolle ved effekten av disse legemidlene (7).
NSAIDs kan gi redusert nyrefunksjon når pasientens grunnlidelse fører til at gjennomblødningen/glomerulusfiltrasjon i nyrene er avhengig av vasodilaterende prostaglandiner (5). Perifer hemming av cyklooksygenase er imidlertid av mindre betydning for paracetamol og vi har ikke funnet holdepunkter for at paracetamol har en klinisk relevant antidiuretisk effekt. Effekten av opioider på diuresen er noe uklar, men de fleste opioidene har en tendens til å ha en viss antidiuretisk effekt i mennesker (3).
Konklusjon Det kan være ulike årsaker til manglende terapeutisk effekt av preparater som inneholder både paracetamol og kodein. Vi har ikke funnet holdepunkter for at paracetamol har en klinisk relevant antidiuretisk effekt. Antidiuretisk effekt assosiert med opioider er blitt beskrevet i litteraturen, men den kliniske betydningen av dette er uklar. Jernioner kan være involvert i virkningsmekanismen av NSAID, men hemming av cyklooksygenase-enzymer anses som den viktigste virkningsmekanismen.
Referenser:- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 1998-99: 803-26.
- Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: A19-21.
- Goodman Gilman A, editor. Goodman & Gilman's The pharmacological Basis of Therapeutics 1995; 9th ed.: 527-8, 530, 534.
- Desmeules J, Gascon MP, Dayer P, Magistris M. Impact of enviromental and genetic factors on codeine analgesia. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41: 23-6.
- Sindrup SH et al. Codeine increases pain tresholds to copper vapor laser stimuli in extensive but not poor metabolizers of sparteine. Clin Pharmacol & Ther 1990; 48 (6): 686-93.
- Rang HP et al. editors. Pharmacology 1999; 4th ed.: 229-47.
- Aruoma OI, Halliwell B. The iron-binding and hydroxyl radical scavenging action of anti-inflammatory drugs. Xenobiotica 1988; 18 (4): 459-70.