Frågedatum: 2016-05-23

RELIS database 2016; id.nr. 10789, RELIS Vest

Livedo reticularis av dimetylfumarat

Fråga: Henvendelsen gjelder en kvinne i 30-årene med MS siden flere år. Huner tidligere behandlet med interferon beta-1a (Extavia), glatiramer (Copaxone) og interferon beta-1b (Avonex) i ulik perioder. Hun har siste 2 årene brukt dimetylfumarat (Tecfidera). Hun har mye plager med flushing, som kommer ganske hyppig og varer noen timer, ledsaget av kløe og rennende nese. Hun har siste året også merket livedo reticularis på magen, lår og legger og diagnosen er bekreftet av hudlege. Dette kommer uten at hun merket noe plager og kan stå i opptil et døgn. Det er ikke anført slik bivirkning av Tecfidera. Kvinnen bruker også vitamin D og antihistamin systemisk i pollensesongen.

Kan det være noe sammenheng med bremsemedisinene? Hudlegen mener de ofte ser utvikling av positiv ANA hos pasienter som får immunmodulerende medisiner. Hun har tatt prøver som ikke er besvart enda. Henvendelse fra en nevrolog.

Svar: Livedo reticularis Livedo reticularis kan være en fysiologisk reaksjon på kulde, en idiopatisk reaksjon og i noen tilfeller legemiddelindusert, men livedo reticularis kan også være assosiert med annen underliggende systemisk sykdom. Definisjonen av livedo reticularis fremstår som uklar i litteraturen med hensyn til differensiering mellom en fysiologisk og reversibel reaksjon og andre former av livedo reticularis/racemosa assosiert med systemisk sykdom og/eller hudulcerasjoner. Vår utredning er derfor bred og videre oppfølging av kvinnen anbefales i samarbeid med hudlegen som har diagnostisert pasienten.

Vi finner ingen informasjon for at bruk av dimetylfumarat så langt er assosiert med livedo reticularis. Én internasjonal bivirkningsrapport gjelder "marbeled skin" mistenkt assosiert med dimetylfumarat i forbindelse med behandlingsstart. Flere titalls rapporter inkluderer "skin discolouration", men det er ikke mulig å avgjøre om noen av disse kan tolkes som livedo reticularis. Vaskulitt kan disponere for livedo reticularis og er rapportert som mistenkt bivirkning i noen få tilfeller assosiert med dimetylfumarat (1).

Patogenesen for livedo reticularis er ikke klart definert, men kan immunologisk mediert. Livedo reticularis kan være en prognostisk markør for mer alvorlig sykdom (2). Livedo reticularis sees hos 10-30 % av pasienter med antifosfolipid syndrom (APS) (2-4), og kan være initialt symptom på primært APS i opp til 40 % og opp til 70 % hos pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) med APS (2). Livedo reticularis er også mistenkt å kunne representere seronegativ APS (2).

Utvikling av positiv ANA er ikke omtalt i preparatomtalen for Tecfidera (5) og er i seg selv ikke assosiert med livedo reticularis. Positiv ANA sees imidlertid ved flere autoimmune/bindevevssykdommer som kan være assosiert med livedo reticularis.

Legemiddelindusert livedo reticularis forbindes spesielt med amantadin, som brukes ved Parkinsons sykdom, men også mot fatigue ved MS. Her mistenker man at levido reticularis oppstår sekundært til at terminale nerveender tømmes for katekolaminer (2,6). Interferon beta mot MS er assosiert med livedo reticularis i flere kasuistikker og mekanismen kan involvere vasokonstriktive og prokoagulative egenskaper hos interferon beta (7). Det er ikke funnet beskrevet at livedo reticularis har oppstått etter seponering av interferon. Andre legemidler har også blitt assosiert med livedo reticularis, men årsakssammenhenger og mekanismer er mer uklare (6,8). Kvinnens øvrige legemidler er ikke funnet assosiert med livedo reticularis.

Flushing
I kliniske studier opplevde 34 % av pasientene som ble behandlet med dimetylfumarat flushing. Hos flesteparten av pasientene som opplevde flushing, var den av mild eller moderat alvorlighetsgrad. I preparatomtalen oppgis det at en midlertidig dosereduksjon til 120 mg to ganger daglig kan redusere forekomsten av flushing og gastrointestinale bivirkninger. Innen 1 måned bør den anbefalte dosen på 240 mg to ganger daglig gjenopptas. Dimetylfumarat bør tas sammen med mat. For pasienter som opplever flushing eller gastrointestinale bivirkninger, kan tolerabiliteten økes ved å ta dimetylfumarat sammen med mat (5).

I kliniske studier opplevde 3 av totalt 2560 pasienter som ble behandlet med dimetylfumarat alvorlige flushingsymptomer som sannsynligvis var overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Disse hendelsene var ikke livstruende, men førte til sykehusinnleggelse. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør forskrivere og pasienter være oppmerksomme på denne muligheten (5).

KONKLUSJON:
Det er så langt ingen kjent assosiasjon mellom dimetylfumarat og livedo reticularis. Tilstanden kan være benign, men fordi levido reticularis også kan være assosiert med alvorlig systemisk sykdom, særlig systemisk lupus erythematosus og/eller antifosfolipid syndrom, anbefales relevant videre utredning.

1. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 13. mai 2016).
2. Sangle SR, D'Cruz DP. Livedo Reticularis: An Enigma. Isr Med Assoc J 2015; 17(2): 104-7.
3. Norsk elektronisk legehåndbok. Antifosfolipid syndrom http://www.legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. april 2015)
4. Erkan D, Zuily S. Clinical manifestations of the antiphospholipid syndrome. Version 22.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. januar 2016)
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tecfidera. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sett: 13. mai 2016).
6. Micromedex® 2.0 (online). Drugs that cause livedo reticularis. http://www.helsebiblioteket.no/ (21. mai 2016).
7. Rot U, Ledinek AH. Interferons beta have vasoconstrictive and procoagulant effects: a woman who developed livedo reticularis and Raynaud phenomenon in association with interferon beta treatment for multiple sclerosis. Neurol Neurosurg 2013; 115 Suppl 1: S79-81.
8. Clinical Pharmacology 2016 database. Livedo reticularis. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (21. mai 2016).