Frågedatum: 1999-08-24

RELIS database 1999; id.nr. 1085, RELIS Vest

Høydose sertralin og interaksjoner.

Fråga: En pasient bruker sertalin i dosering 200 mg/døgn og serumverdiene som ble bestemt er likevel lavere enn det som oppgis som referanseområde. Man tenker ikke på dårlig compliance. Pasienten får to ganger om dagen blæreskylling med oxybutinin. Videre bruker pasienten 25 - 50 mg klorprotiksen om kvelden. Allmenpraktikeren ønsker å vite om legemiddelinteraksjoner kan forklare det lave serumnivået av sertralin.

Svar: Ved lave serumkonsentrasjoner av legemidler kan man for eksempel tenke på non-compliance, nedsatt absorpsjon, enzyminduksjon (legemiddelbetinget, røyking, mat) eller genetiske årsaker til hurtig metabolisme (ultraraske metaboliserere).

Det synes at førstepassasjeeffekten etter oral administrasjon av sertralin er stor, men gode biotilgjengelighetsdata foreligger ikke (1). Det kan tenkes at variabiliteten i biotilgjengeligheten kan være en medvirkende årsak til at pasienten får relativt lave serumkonsentrasjoner i forhold til dosen. Det spiller ikke noen rolle for biotilgjengeligheten når på dagen sertralin tas, eller når i forhold til måltidene (2).

Sertralin metaboliseres via cytokrom P450 systemet til hovedmetabolitten N-desmetylsertralin (farmakologisk aktivitet trolig ikke klinisk relevant). Det er ikke godt avklart via hvilke isoenzymer sertralin metaboliseres. Det er trolig flere CYP isoenzymer involvert i metabolismen (3). Hemming av ett enkelt enzym har ikke særlig betydning for sertralinclearance. En in vitro studie viser at minst fem isoenzymer er involvert i metabolismen av sertralin (4). CYP2D6, 2C9, 2B6, 2C19, og 3A4 bidrar henholdsvis 35, 29, 14, 13, og 9%. Dette er ikke konsistent med en annen kilde der det refereres til upubliserte in vitro resultater som viser at CYP3A4 bidrar mer enn CYP2D6 (3).

Induksjon av cytokrom P450 isoenzymer av legemidler eller andre fremmedstoffer er en naturlig tilpasningsprosses som øker kroppens kapasitet til å eliminere en viss mengde (gjerne fettløselige) fremmedstoffer (5). Det er blitt beskrevet at oxybutynin øker clearance av substansene klomipramin og dekstrometorfan, og den hypotetiske forklaringen var induksjon av cytokrom P450 systemet (6). Pasienten bruker oxybutynin som blæreskylling, og det er usikkert hvor stor den systemiske eksponeringen er. Vi antar at eventuelle enzyminduserende effekter vil være av mindre betydning når substansen blir administrert på denne måten. Vi har ikke funnet at klorprotixen kan ha enzyminduserende effekter. Induksjon via polysykliske aromatiske hydrokarboner fra tobakksrøyk eller grillmat gjelder særlig CYP1A2, og in vitro studien nevnt ovenfor (4) tyder på at dette isoenzymet ikke spiller noen rolle i metabolismen av sertralin.

En annen teoretisk forklaring for lave serumkonsentrasjoner kan være at pasienten er en såkalt ultrarask metaboliserer. Dette er et fenomen som etter vi har funnet kun er beskrevet for isoenzym 2D6, og innebærer at individet har flere kopier (alt opp til 13) av det funksjonelle genet i genomet (7,8). Om pasienter har en slik spesiell genotype kan bestemmes ved Haukeland sykehus, avdeling for medisinsk genetikk. I den nordiske populasjonen er dette imidlertid sjeldent. Slike individer vil ha en forhøyning av den metabolske kapasiteten for CYP2D6 isoenzymet som er større jo flere kopier foreligger av det funksjonelle genet. Det er nevnt ovenfor at det er uenighet om hvor stor rolle CYP2D6 spiller i metabolismen av sertralin. Man kan imidlertid ikke utelukke at en kraftig økning i CYP2D6 aktivitet kan gi et relevant utslag for kinetikken av sertralin.

Dersom serumkonsentrasjonen tilsier det kan pasienten gis høyere enn anbefalt dose så lenge konsentrasjonene følges opp (9). Vi tillater oss å minne om at det ikke er noen tydelig sammenheng mellom serumkonsentrasjon og terapeutisk effekt for sertralin. Noen pasienter kan derfor ha god terapeutisk effekt ved lavere konsentrasjoner, mens andre ikke får effekt ved høye serumkonsentrasjoner.

Konklusjon: Vi har ikke funnet gode holdepunkter for at de lave serumkonsentrasjonene av sertralin kan forklares med en legemiddelinteraksjon hos den aktuelle pasienten. Man må alltid regne med en viss variabilitet i biotilgjengeligheten og farmakokinetikken. I sjeldne tilfeller er pasienter av genetiske årsaker ultraraske metaboliserere. Ved genotyping kan det bestemmes om dette er tilfellet for den aktuelle pasienten.

1. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: S22-27.
2. Ronfeld RA et al. Sertraline: Chronopharmacokinetics and the effects of coadministration of food. Clin Pharmacokinet 1997; 32 supp 1: 50-55.
3. Preskorn SH. Clinical relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 1997; 32 supp 1: 1-21.
4. Kobayashi K et al. Sertraline N-demethylation is catalyzed by multiple forms of human cytochrome P450 in vitro. Drug Metab Dispos 1999; 27 (7): 763-6.
5. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management. Quarterly updates: 499-17.
6. Grozinger M et al. Oxybutynin enhances the metabolism of clomipramine and dextrorphan pssibly by the induction of a cytochrome P450 isoenzyme. J Clin Psychopharmacology 1999; 19 (3): 287-289.
7. Bathum L et al. Ultrarapid metabolism of sparteine: Frequency of alleles with duplicated CYP2D6 genes in a Danish population as determined by restriction fragment lenght polymorphism and long polymerase chain reaction. Pharmacogenetics 1998; 8 (2): 119-2
8. Dalen P. 10-hydroxylation of nortriptyline in white persons with 0, 1, 2, 3 and 13 functional CYP2D6 genes. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998; 63 (4): 444-52.
9. Spigset O, overlege. Avdeling for legemidler, seksjon klinisk farmakologi, Regionsykehuset i Trondheim. pers. medd. 24. august 1999.