Frågedatum: 2016-06-16

RELIS database 2016; id.nr. 10866, RELIS Vest

Risiko for hjerte-kar bivirkninger ved bruk av etorikoksib

Fråga: Spørsmål fra sykehusfarmasøyt. I en retningslinje for perioperativ smertebehandling er det valgt å inkludere etorikoksib 90 mg x 1 daglig slik at total behandlingslengde blir 10-14 dager. Hva er risiko for hjerte- og kar bivirkninger ved bruk av etorikoksib i angitt dose og behandlingslengde per se og sammenlignet med andre NSAIDS i ekvivalent dose og samme behandlingslengde?

Svar: NSAIDS generelt NSAIDS er i en årrekke i utstrakt grad brukt internasjonalt mot både akutte og kroniske muskelskjelett og inflammatoriske tilstander. NSAIDS virker via hemming av enzymet cyclooksygenase (COX) som fins i flere isoformer. Legemidlene har forskjellig grad av hemming på henholdvis COX-1 og COX-2, og dermed noe forskjellige virkninger (1). Det er ingen klar grense mellom legemidler som omtales som enten COX-1 eller COX-2 hemmere. I 2004 ble det fastslått at rofekoksib, en COX-2 hemmer, førte til øket risiko for kardiovaskulære bivirkninger og derfor ble middelet trukket fra markedet. Hendelsen omtales som Vioxx-skandalen og førte til internasjonal oppmerksomhet angående risiko for kardiovaskulære bivirkninger også hos andre legemidler i denne gruppen. Det foreligger mye litteratur på området. RELIS publiserte i 2015 en artikkel i allmennlegeforeningens blad Utposten som gjennomgikk dokumentasjon for effekter og bivirkninger av NSAIDS generelt og endringer (norske og europeiske) med hensyn til råd forskrivning av diklofenak (1). Det ble også gjennomført en kampanje rettet mot allmennleger i Norge med tilhørende skriftlig informasjonsmateriell på dette området. I dette informasjonsmaterialet er etorokoksib rangert som den mest COX-2 selektive av de NSAIDS som er i bruk i Norge (2). Hovedbudskapet i publikasjonene er å unngå bruk av selektive COX-2 hemmere og diklofenak. NSAIDs inkludert COX-2 hemmere øker risikoen for nyresvikt, hjertesvikt, gastrointestinale -blødninger og gir mange alvorlige interaksjoner. Det anbefales ved behov for NSAID å gi naproksen i kortest mulig tid, eventuelt under dekke av protonpumpehemmer. Bruk av Naproksen innebærer en øket risiko for mage-tarmbivirkninger, men hjerte- og karbivirkningene er av mer alvorlig karakter og mer irreversible enn mage-tarmbivirkningene og innebærer derfor størst risiko for pasienten.

NSAIDS og kardiovaskulære bivirkninger i studier
Forfatterne av en nyere norsk oversiktsartikkel skriver at dagens forbruksmønster ikke samsvarer med vår viten om hvilken risikoøkning pasientene som bruker NSAIDS utsettes for. Forfatterne konkluderer med at resultater fra de eksisterende studiene ikke er entydige. En overvekt av data tyder på at samtlige COX-2 hemmere, diklofenak og høydose ibuprofen (> 1200 mg/daglig) gir kardiovaskulære bivirkninger av problematisk omfang, mens naproksen gjennomgående oppviser lav eller fraværende kardiovaskulær risiko. For de fleste NSAIDS er høy dose relatert til økt risiko, og risikoøkningen ser ut til å være til stede fra behandlingsstart. Effekt av behandlingsvarighet og predisposisjon av kardiovaskulær sykdom er omstridt. Forfatterne påpeker at analysene som ligger til grunn for deres gjennomgang bruker ulike endepunkter og statistiske metoder, og i varierende grad baserer de seg på de samme primærkildene (3).

En oversiktsstudie fant at risiko for kardiovaskulære hendelser økte innen de første 30 dagene ved bruk av celekoksib, rofekoksib, ibuprofen og diklofenak, og i et mindretall av disse studiene var risikoen også øket innen 14 dagers bruk (4). I denne sammenhengen nevnes ikke tilsvarende informasjon angående etorikoksib.

Etorikoksib
Etorikoksib (Arcoxia) selges i Norge med godkjent indikasjon for symptomatisk behandling av artrose (dose 30-60 mg x 1 daglig), reumatoid artritt (dose 60-90 mg x 1), Bechterevs sykdom (dose 60-90 mg daglig) og akutte anfall med urinsyregikt (120 mg x 1, studert i opptil 8 dager). Etorokoksib har også indikasjon ved korttidsbehandling av smerte i forbindelse med tannekstraksjon (90 mg x 1 i maksimalt 3 dager). Beslutningen av forskrivning skal bygge på en vurdering av den enkelte pasients samlede risiko. Behandlingen skal vare kortest mulig med lavest mulig døgndose. Kontraindikasjoner for bruk av etorikoksib er GFR < 30 ml/min, inflammatorisk tarmsykdom og gastrointestinal blødning, hjertesvikt NYHA klasse 2-4, ukontrollert hypertensjon og etablert kardiovaskulær sykdom (5).

Etorikoksib viser i flere systematiske oversikter mulig økt tromboserisiko. En systematisk oversikt fra 2005 anga en mulig økt risiko for tromboemboliske hendelser med en oddsratio (OR) på 1,49 med 95% konfidensintervall (KI); 0,42-5,31 (6). En nettverks metanalyse viste økt risiko for kardiovaskulær død ved bruk av etorokoksib, relativ risiko (RR) 4,07 med 95% KI; 1,23-15,7, men ingen økning i risiko for hjerteinfarkt, slag eller andre kardiovaskulære hendelser (7). I parvise sammenlikninger fant andre forfattere at etorikoksib gav økt kardiovaskulær risiko (RR) på 2,05 med 95% KI; 1,45-2,88 (4).

Etorikoksib og kirurgi
En har ved litteratursøk ikke funnet studier som er designet for kun å studere kardiovaskulær risko av etorikoksib brukt som postoperativt analgesi.

En svensk dobbelt-blindet randomisert kontrollert studie med 776 inkluderte pasienter beskriver effekt av etorikoksib på smerter hos pasienter som gjennomgikk innsetting av totalprotese i kne. Forfatterne konkluderer med at etorikoksib er bedre enn placebo og ikke dårligere enn ibuprofen med tanke på smertelindring, og at bruk medfører redusert behov for opioider. Pasientene ble randomisert til placebo, etorikoksib 90 eller 120 mg, eller ibuprofen 1800 mg daglig i 7 dager. Pasienter med sikker kardiovaskulær sykdom (unkontrollert hypertensjon, hjertesvikt, koronarsykdom, hjerneslag), gastrointestinale sår og inflammatorisk tarmsykdom ble ekskludert fra studien. Det ble registrert 6 tromboemboliske hendelser hos 5 pasienter i behandlingsgruppen, og 2 hendelser hos en enkelt pasient i placebogruppen. 2 pasienter i hver av etorikoksibgruppene hadde hendelser og ingen i ibuprofengruppen. 2 pasienter som fikk hjerteinfarkt hadde begge preeksisterende risikofaktorer (8).

I en eldre oversikt nevnes det teoretiske betraktninger om at COX-2 hemmere kan redusere blødningsrisiko i forbindelse med kirurgi, men at de er kontraindiserte ved kardiovaskulær kirurgi (9).

OPPSUMMERING
Etorikoksib og andre NSAIDS har ikke godkjenning i Norge for perioperativ smertebehandling dersom ikke personen som behandles har annen tilleggsindikasjon som nevnt i preparatomtalen. En rekke studier tyder på at bruk av etorikoksib og andre COX-2 hemmere gir øket risiko for kardiovaskulære bivirkninger. Den økte risikoen kan ikke tallfestes nøyaktig og det er usikkert om risikoøkningen er proporsjonal med utgangsrisiko hos den enkelte person. Mye tyder på at risikoen inntrer alt ved oppstart av behandlingen. Dersom bruk av et NSAID ikke kan unngås, er naproksen eller ibuprofen i lave doser i utgangspunktet et rasjonelt valg. Legen bør i så fall vurdere om det foreligger indikasjon for protonpumpehemmer som profylakse mot NSAID-assosiert magesår. Alle NSAIDS bør generelt brukes i kortest mulig tid i lavest mulig dose.

1. Roland PDH. NSAIDs: "Det er fali' det". Utposten 2015; 1: 52-3.
2. Legemiddelverket. Riktigere bruk av NSAIDs. http://www.legemiddelverket.no. (Lest: 08. juni 2016)
3. Møllersen M, Norgård H et al. Hjerte, smerte – kardiovaskulær sikkerhet og ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135:542-6
4. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med. 2011; 8(9):e1001098.
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arcoxia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 24. mai 2016).
6. Aldington S, Shirtcliffe P et al. Systematic review and meta-analysis of the risk of major cardiovascular events with etoricoxib therapy. N Z Med J. 2005; 7;118(1223):U1684.
7. Trelle S, Reichenbach S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342:c7086.
8. Rawal N, Viscusi E. Evaluation of etoricoxib in patients undergoing total knee replacement surgery in a double-blind, randomized controlled trial. BMC Musculoskelet Disord. 2013; 24;14:300.
9. Reikvam Å, Hexeberg S et al. Klinisk bruk av COX-hemmere – en konsensus. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:591–5