Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klozapin, norklozapin og agranulocytose



Fråga: Spørsmål fra farmasøyt ved psykoseavdeling i sykehus: En behandlingsresistent schizofren pasient brukte klozapin (Leponex) for ca. 2 år siden. Behandlingen ble seponert pga. økte infeksjonsparametre og en mistanke om granulocytopeni forårsaket av klozapin. Det vurderes nå på nytt med en sakte oppstart av legemiddelet. Har tidligere lest at den aktive metabolitten norklozapin har høyere cytotoksisk effekt enn klozapin (vist in vitro). Kjenner RELIS til om det har noe for seg å styre forholdet av klozapin/norklozapin mot klozapin for å minimere risikoen for agranulocytose? Det finnes en studie hvor det ble brukt fluvoksamin i kombinasjon med klozapin for å øke forholdet mellom klozapin/norklozapin, men kombinasjonen viste seg å øke risikoen for andre bivirkninger som EPS (pga. høyere kons. av klozapin?) og forverring av grunntilstanden (pga. fluvoksamin?). Pasienten har siden siste innleggelse startet med røyking (5 sigaretter/dag) - vil induksjonen av CYP1A2-enzymer via røyk kunne gi en tilsvarende effekt som fluvoksamin på forholdet mellom klozapin og norklozapin?

Svar: Reeksponering for klozapin etter tidligere granulocytopeni En systematisk oversiktsartikkel fra 2012 viser til erfaringer med vellykket reeksponering hos hhv ca 70% og 20% av pasienter som tidligere har utviklet nøytropeni og agranulocytose. Reeksponering vurderes derfor å kunne være forsvarlig ved tidligere nøytropeni, men er forbundet med en uakseptabelt høy risiko etter tidligere agranulocytose (1). Hos sistnevnte gruppe anses derfor reeksponering som kontraindisert (2).

Klozapin/norklozapin og risiko for agranulocytose
Forekomsten av agranulocytose angis til ca 1% hos pasienter som behandles med klozapin, og anbefalt tiltak for å identifisere risikoindivider tidlig er regelmessig kontroll av hematologiske parametre (2). Bivirkningen anses av de fleste å være doseuavhengig (1, 3), og hyppigst forekommende i starten av behandlingen (2). Det er i enkelte mindre studier drøftet en mulig sammenheng mellom høy konsentrasjon av norklozapin og økt hematopoiese in vivo (4,5), mens motsatt effekt er rapportert in vitro ved konsentrasjoner av norklozapin 3-6 ganger høyere enn vanlig ved terapeutisk dosering hos pasienter (6). Serumkonsentrasjonsmålinger av klozapin benyttes hos enkelte pasienter først og fremst som hjelpemiddel for å sikre etterlevelse og unngå overdosering. Det er for øvrig ingen innarbeidet praksis blant norske laboratorier som analyserer klozapin rutinemessig å måle/rapportere konsentrasjonen av norklozapin (7). Oppfølging av mulige sammenhenger mellom klozapin, norklozapin og risiko for agranulocytose ville dermed heller ikke være en praktisk gjennomførbar rutine i pasientbehandlingen.

Fluvoksamin og klozapin
Fluvoksamin hemmer CYP1A2, som er viktig i omsetningen av klozapin (og norklozapin). Det er sett fra 2-10 ganger høyere serumkonsentrasjon av klozapin når fluvoksamin legges til behandlingen (8, 9). Som spørsmålsstiller selv er inne på kan kombinasjonsbehandling med klozapin og fluvoksamin være uforutsigbart med tanke på risiko for bivirkninger (8, 9), og den terapeutiske gevinsten er dessuten omdiskutert (9). Dersom en slik kombinasjon likevel benyttes, bør serumkonsentrasjon av klozapin og klinisk respons følges spesielt nøye fra starten av behandlingen (8, 9).

Røyking og klozapin
Kjente faktorer som påvirker omsetningen av klozapin er beskrevet i en nylig RELIS-utredning (10). Røyking induserer CYP1A2 som medfører en moderat økning i clearance av klozapin, altså en motsatt effekt av fluvoksamin som hemmer CYP1A2.

OPPSUMMERING OG ANBEFALING
Teoretiske betraktninger omkring optimalisering av behandlingen ved å manipulere ratio mellom klozapin og norklozapin vha en farmakokinetisk interaksjon med fluvoksamin innebærer en uforutsigbar risiko for bivirkninger. Agranulocytose regnes for øvrig som en doseuavhengig bivirkning av klozapin. Vi har ingen forslag til oppfølgingsstrategi som er bedre enn regelmessig måling av hematologiske parametre hos pasienter som behandles med eller reeksponeres for klozapin.

Referenser:
  1. Manu P, Sarpal D et al. When can patients with potentially life-threatening adverse effects be rechallenged with clozapine? A systematic review of the published literature. Schizophrenia Research 2012;134:180–186.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16. desember 2015).
  3. RELIS database 2014; spm.nr. 8801, RELIS Vest. (www.relis.no)
  4. Mauri MC, Rudelli R et al. Clozapine metabolism rate as a possible index of drug-induced granulocytopenia. Psychopharmacology 1998;137:341-344.
  5. Combs MD, Perry PJ et al. N-desmethylclozapine, an insensitive marker of clozapine-induced agranulocytosis and granulocytopenia. Pharmacotherapy 1997; 17(6):1300-4.
  6. Gerson SL, Arce C et al. N-desmethylclozapine: a clozapine metabolite that suppresses haemopoiesis. Br J Haematol 1994;86(3):555-61.
  7. Farmakologiportalen. Klozapin. http://www.farmakologiportalen.no/content/630/Klozapin (Sist oppdatert: 4. desember 2015).
  8. Légaré N, Grégoire CA et al. Increasing the clozapine:norclozapine ratio with co-administration of fluvoxamine to enhance efficacy and minimize side effects of clozapine therapy. Medical Hypotheses 2013; 80: 689-691.
  9. Svensk database 2014; spm.nr. 68, LUPP. (www.relis.no)
  10. RELIS database 2016; spm.nr. 10513, RELIS Vest. (www.relis.no)