Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Angst, depresjon og medfødt forlenget QT-tid



Fråga: Lege ønsker råd angående behandling av angst og depresjon hos en pasient med medfødt forlenget QT-tid. Den forlengede QT-tiden er nylig blitt oppdaget, og det er i den sammenheng blitt anbefalt å seponere behandlingen med citalopram (Cipramil) på grunn av risiko for torsades de pointes. Det er startet opp behandling med vortioksetin (Brintellix), men foreløpig uten god effekt. Pasientens legemiddelliste er:

Metoprolol (Selo-Zok, mot høyt blodtrykk)
Metotreksat (Metex)
Hydroksyklorokin (Plaquenil)
Levonorgestrel (Mirena intrauterint innlegg)
Vitamin D3 dråper (Detremin)
Kalsium/Vitamin D3 (Calcigran Forte 1000mg/800IE)
Folsyre (Folsyre NAF 1mg)
Latanoprost (Xalatan øyedråper)
Paracetamol (Panodil) ved behov

Diazepam (Stesolid) ved behov.

Svar: RELIS har tidligere utredet spørsmål om bruk av antidepressiva til pasienter med medfødt forlenget QT-tid. Valg av antidepressivum hos pasienter med risiko for forlenget QT-tid er en terapeutisk utfordring, ettersom ingen legemidler fremstår helt uten risiko (1-3).

Av SSRI ser citalopram (og escitalopram) ut til i størst grad å være assosiert med risiko for forlenget QT-tid, mens paroksetin, fluoksetin og sertralin ser ut til å være i mindre grad assosiert med denne bivirkningen (1,2). Nyere data viser at også venlafaksin kan medføre QT-forlengelse ved terapeutiske doser (4). Trisykliske antidepressiva gir risiko for økt QT-tid, antakelig i større grad enn SSRI. En oversiktsartikkel fra 2014 konkluderer med at risikoen for QT-forlengelse generelt er lav blant nyere non-SSRI ved bruk i terapeutiske doser. Det finnes imidlertid enkeltstående rapporter om QT-forlengelse ved bruk av venlafaksin i terapeutisk dose, samt ved overdosering av venlafaksin og bupropion. For mirtazapin er det ikke vist økt risiko for plutselig hjertedød eller ventrikulære arytmier. For duloksetin er dokumentasjonsgrunnlaget for sparsomt til å kunne gi en vurdering (3). For nyere antidepressiva kan begrenset klinisk erfaring etter markedsføring gi et inntrykk av mindre risiko.

Konkrete anbefalinger er ikke mulig å gi ettersom det finnes flere former for medfødt forlenget QT-tid-syndrom og pasienter skårer forskjellig i diagnostiske kriterier og har varierende grad av andre risikofaktorer (5). Ved tvil om pasientens risiko for å utvikle torsades de pointes anbefales det å konsultere kardiolog.

En anerkjent kilde innen legemidler og forlenget QT-tid anbefaler på generell basis (6): 1. Dersom mulig, ikke forskriv QT-forlengende legemidler til pasienter med QT>440ms (kvinner) eller 420ms (menn). 2. Ikke tillat QT i å overstige 500ms ved opptitrering av behandling. 3. Vær bevisst legemiddelinteraksjoner som kan medføre økt eksponering for QT-forlengende legemidler.

Interaksjoner
Av pasientens eksisterende legemiddelliste er hydroksyklorokin assosiert med forlenget QT-tid (7-9). Kombinasjon av flere legemidler som kan forlenge QT-tiden, til en pasient med medfødt forlenget QT-tid, bør i den grad det er mulig unngås.

Metoprolol er en betablokker som hovedsakelig metaboliseres av enzymet CYP2D6, og hemming av enzymet kan gi økt konsentrasjon av metoprolol. Når metoprolol brukes med indikasjon høyt blodtrykk, kan det ofte foretas endringer i behandlingen dersom pasienten viser tegn til hypotensjon på grunn av en legemiddelinteraksjon (5). Pasienter diagnostisert med medfødt forlenget QT-tid anbefales behandling med betablokker (8). Dersom den aktuelle pasienten behandles med metoprolol med bakgrunn i forlenget QT-tid, og ikke høyt blodtrykk, bør interaksjoner med sterke hemmere av CYP2D6 helt unngås.

Sterke hemmere: Paroksetin er vist å øke biologisk tilgjengelig dose av metoprolol 4-6 ganger. Det samme gjelder trolig de to andre CYP2D6-hemmerne fluoksetin og bupropion. Kombinasjon av metoprolol og disse legemidlene er rapportert å kunne gi alvorlig bradykardi og AV-blokk (3).

Intermediære hemmere: Duloksetin er også sett å kunne øke plasmakonsentrasjonen av metoprolol nærmere tre ganger, og interaksjonen bør betraktes som så kraftig at den kan resultere i kliniske bivirkninger. Escitalopram, citalopram og duloksetin er mindre potente hemmere av CYP2D6, og kan gi 2-3 ganger økning av tilgjengelig metoprolol. Kombinasjonen kan brukes, men dosereduksjon bør vurderes og kliniske tegn på overdosering bør følges (3).

Svake hemmere/ingen klinisk relevant hemming: Sertralin kan gi en relativ økning av plasmakonsentrasjonen av metoprolol på opp til 50 %, men dette er en interaksjonsgrad som ikke forventes å medføre endring i klinisk respons. For venlafaksin, mianserin og mirtazapin er det ikke sett studier eller rapporter på interaksjoner, men i andre studier er de vist å ikke inneha CYP2D6-hemmende egenskaper, og de forventes ikke å gi relevant interaksjon med metoprolol. Samtidig bruk vurderes følgelig som uproblematisk (3).

OPPSUMMERING
Valg av antidepressivum hos pasienter med risiko for forlenget QT-tid er en terapeutisk utfordring, ettersom ingen legemidler fremstår helt uten risiko. På bakgrunn av litteratursøk vurderes mirtazapin som mulig alternativ med lav risiko for økt QT-tid, og fravær av interaksjon med metoprolol. Sertralin er et SSRI som heller ikke anses å ha en klinisk relevant interaksjon med metoprolol, men hvor risiko for økt QT-tid antakelig er høyere. Vi antar at det er naturlig at pasienten uansett terapivalg følges med nye EKG-undersøkelser etter eventuelt bytte av antidepressiva og ved dosejusteringer. Av pasientens andre legemidler er hydroksyklorokin assosiert med forlenget QT-tid. Samtidig bruk av flere legemidler som kan forlenge QT-tiden anbefales ikke til pasienter med medfødt forlenget QT-tid.

Referenser:
  1. RELIS database 2014; spm.nr. 4930, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  2. RELIS database 2016; spm.nr. 10697, RELIS Vest. (www.relis.no)
  3. RELIS database 2015; spm.nr. 10234, RELIS Vest. (www.relis.no)
  4. Schjøtt J, Jahnsen JA. Venlafaksin og risiko for kardiovaskulære bivirkninger. ww.relis.no (Publisert 25. mai 2016).
  5. Norsk elektronisk legehåndbok. Lang QT-tid-syndrom. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 25. oktober 2015).
  6. CredibleMeds Worldwide. FAQs for Healthcare Professionals. https://www.crediblemeds.org/healthcare-providers/practical-approach/ (Lest: 8. juli 2106).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Plaquenil. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 18. august 2015).
  8. CredibleMeds Worldwide. Overview of Long QT Syndrome and Torsades de Pointes. https://www.crediblemeds.org/healthcare-providers/practical-approach/ (Lest: 7. juli 2106).
  9. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 7. juli 2016).