Samtidig bruk av klozapin og kvetiapin ved behandlet hjertearytmi
Fråga: Spørsmålet kommer fra lege og gjelder en pasient som i 30 år har vært behandlet med klozapin (Leponex), tidligere døgndose på 700 mg, nå 450. Nedtrapping fra 700 til 450 mg ifm infeksjon. Forverrede symptomer på schizofreni ved 450 mg Leponex sett ved flere anledninger. Pasienten står også på clonazepam (Rivotril), 0,5 mg max 4 x/uke, alimemazin (Vallergan) 10 mg x 1/dag, og cetirizin (Cetirizin) 10 mg/dag. I tillegg bruker pasienten kvetiapin (Seroquel depot) 150 mg som evt.-medisin. Ifm oppstart av kvetiapin var det aktuelt at pasienten kunne få klorprotixen (Truxal) i stedet, men pasienten hadde fått opplyst at dette medikamentet er kontraindisert grunnet arytmi beskrevet under.
Pasienten hadde i 2014 SVT, det ble avdekket WPW med AVRT, behandling med RFA. I noen måneder etter dette behandlet med verapamil, som nå er seponert. Normalt EKG i 2014.
Spørsmål gjelder:
1) risiko for agranulocytose, risiko for malignt nevroleptikasyndrom og risiko for arytmier/forlenget QT-intervall ved kombinasjon av klozapin og kvetiapin, oppsummert somatiske motforestillinger mot samtidig bruk av disse medikamentene. 2) gir lavere dosering av klozapin bedre beskyttelse mot infeksjoner enn høye? 3) utgjør pasientens hjertelidelse en kontraindikasjon mot klorprotixen?
Svar: I denne utredningen er det fokusert på pasientens antipsykotiske medikamenter, siden spørsmålene dreier seg om disse.
1) Agranulocytose er en kjent bivirkning av klozapin, og det anbefales å kontrollere antall hvite blodlegemer hver 4. uke under behandling (1). Det er også kjent at kvetiapin kan gi neutropeni (1), og at kombinasjon av av flere legemidler som kan gi nøytropeni øker risikoen (2,3). En vet imidlertid også at 70-80% av tilfeller av klozapinindusert agranulocytose oppstår i løpet av de første 18 behandlingsuker. Samtidig er risikoen for denne bivirkningen økende med alder (4). Det er svært viktig at anbefalingene for monitorering av hvite blodlegemer og råd om kontakt med lege ved infeksjonssymptomer følges for denne pasienten.
Når det gjelder risiko for malignt nevroleptikasyndrom, tyder data på at risiko er lavere ved behandling med atypiske (lavdose) antipsykotika enn ved bruk av typiske (høydose) antipsykotika (5). Forekomst av malignt nevroleptikasyndrom ser ut til å være knyttet til medikamentenes blokade av dopamin 2 (D2)-reseptorer. Ettersom klozapin og kvetiapin ikke er blant de mest potente D2-antagonistene, er de ikke knyttet til høy risiko for malignt nevroleptikasyndrom, men kombinasjonen av disse med malignt nevroleptikasyndrom som utfallsmål er ikke studert. Lave til moderate doser av antipsykotiske medikamenter kan imidlertid se ut til å gi lavere risiko for malignt neuroleptikasyndrom enn høye doser.
En rekke antipsykotika kan gi forlenget QT-intervall (QTc over 450 msek hos menn og 470 msek hos kvinner) og risiko for hjertearytmier (6). I en foreslått retningslinje for vurdering av arytmirisiko ved oppstart med antipsykotiske medikamenter er medikamentene delt inn i tre kategorier (6). Medikamenter i kategori A regnes å ikke gi risiko for forlenget QT-intervall eller Torsades de Pointes. Medikamenter i kategori B angis å ha tilbøyelighet til å gi forlenget QT-intervall. Medikamenter i den tredje kategorien, B*, angis å kunne ha uttalte effekter på de ovennevnte parametre og kunne gi andre alvorlige arytmier. Her oppgis både klozapin og kvetiapin å tilhøre kategori B. Vurderinger rundt WPW og behandling med antipsykotiske medikamenter er ikke spesifikt omtalt i denne artikkelen. En mulighet er å konferere kardiolog for å undersøke om pasienten kan regnes som ferdigbehandlet for sin WPW-tilstand. Nytt EKG av pasienten kan også være nyttig. Ved doseøkning samt ved forekomst av flere risikofaktorer (hypokalemi, bradykardi, hjerte-/nyre-/leversvikt) kan risiko for forlengelse av QT-intervallet øke, og en bør være oppmerksom på forekomst av slike risikofaktorer (7).
Oppsummert finnes det flere kjente somatiske bivirkninger som er felles for klozapin og kvetipain. Det finnes ikke gode kliniske studier som omhandler kombinasjonsbehandling.
2) Lavere dosering av klozapin gir ikke nødvendigvis levere risiko for agranulocytose, ettersom leukocytopeni kan være såkalt idiosynkratisk, det vil si individspesifikk (8).
3) I følge Statens legemiddelverk har klorprotixen langt flere konkrete, hjerterelaterte kontraindiksjoner enn kvetiapin (9). I tillegg til risiko for QT-forlengelse, angis det at medikamentet er kontraindisert hos pasienter med en lang rekke spesifiserte hjerte-karsykdommer, bla. betydelig bradykardi, nylig akutt hjerteinfarkt, ukompensert hjertesvikt, hjertehypertrofi, arytmier behandlet med klasse IA og III antiarytmika ogventrikulære arytmier eller Torsades de Pointes. Klorprotiksen er videre kontraindisert hos pasienter med medfødt langt QT-syndrom, eller hos pasienter med kjent ervervet QT-forlengelse. Klorprotiksen er også kontraindisert hos pasienter som bruker legemidler som gir en betydelig QT-forlengelse.
En RELIS-sak fra 2003 omhandler kombinasjon av klozapin og klorprotiksen. Det påpekes her at det ikke finnes kjente farmakokinetiske interaksjoner mellom klorprotiksen og klozapin, men at klorprotiksen er et lite brukt nevroleptikum slik at problemstillingen ikke er godt belyst (10). Klorprotiksen vil imidlertid kunne forsterke antikolinerge, antiserotonerge og antihistaminerge effekter av klozapin. Dette kan bla. øke risikoen for utvikling av malignt nevroleptikasyndrom slik at forsiktighet bør utvises ved denne kombinasjonen.
En av årsakene til at pasienten behandles med to ulike antipsykotika er at en døgndose på 450 mg klozapin gir mindre uttalt sedasjon enn en døgndose på 700 mg. Ut fra beskrivelsen ser det ut til at kombinasjonen av klozapin 450 mg som fast døgndose og kvetiapin depot 150 mg som eventueltmedisin har god klinisk effekt på symptomer på grunnlidelsem, schizofreni. Selv om det kanskje ikke foreligger et konkret grunnlag for å si at pasienten aldri bør få klorprotiksen med sin arytmianamese, er det gode grunner til å unngå kombinasjon mellom klozapin og klorprotiksen. Vi kjenner ikke til om det er aktuelt å seponere kvetiapin for så å øke dosen av klozapin hos denne pasienten. Det er svært vanskelig å si om en slik fremgangsmåte vil redusere risikoen for somatiske bivirkninger sammenliknet med antipsykotikaregimet pasienten står på i dag.
Referenser:- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 15. november 2016).
- Flanagan RJ, Dunk L. Haematological toxicity of drugs used in psychiatry. Hum Psychopharmacol 2008; (23 Suppl 1): 27-41.
- RELIS database 2009; spm.nr. 3426, RELIS Øst. (www.relis.no)
- Coates TD. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Version 28.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 01. august 2106).
- Pileggi DJ, Cook AM. Neuroleptic Malignant Syndrome. Ann Pharmacother 2016 Nov; 50(11): 973-981.
- Fanoe S, Kristensen D. Risk of arrythmia induced by psychotropic medications: a proposal for clinical management. European Heart Journal 2014; 35: 1306-1315.
- RELIS database 2014: Legemiddelindusert QT-forlengelse - "Nice to know" eller "need to know"? (www.relis.no)
- RELIS database 2014; spm.nr. 8801, RELIS Vest. (www.relis.no)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Truxal. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 07. august 2014).
- RELIS database 2003; spm.nr. 414, RELIS Øst. (www.relis.no)