Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjoner TCA/SSRI



Fråga: På revmatisk avdeling er det pasienter som skal ha trisykliske antidepressiva som medikamentell smertebehandling. En del av disse pasientene bruker allerede et SSRI. Medfører dette risiko for interaksjoner? Henvendelse fra en tilsynsfarmasøyt.

Svar: På bakgrunn av prekliniske eksperimentelle data forventes at antidepressiva av den uselektive monoaminreopptakshemmende typen vil ha større analgetisk effekt enn selektive serotonin- eller noradrenalinreopptakshemmere (1). Dette bekreftes klinisk i en metaanlyse som viser at uselektive monoaminreopptakshemmere har mest uttalt effekt på kroniske smerter (1). Mest dokumentasjon på området foreligger for antidepressivet amitriptylin (1,2), som anses å være det mest effektive antidepressivet i behandlingen av smerter.

Bruk av amitriptylin som smertelindrende medikament omtales i en oversiktsartikkel (2). Dose-responssammenhengen er uklar når det gjelder analgetisk effekt. Summerte plasmakonsentrasjoner av amitriptylin og nortriptylin (nortriptylin er en aktiv metabolitt av amitriptylin) som forbindes med analgetisk respons synes å være lavere enn de som gir effekt på depresjonen (2). Plasmakonsentrasjoner (amitriptylin + nortriptylin) assosiert med analgetiske effekter er i underkant av 100 mikrogram per liter (tilsv. cirka 370 nmol per liter), mens plasmakonsentrasjoner assosiert med effekter på depresjon er varierende, men oftest cirka to ganger så høye (2). I en norsk studie har man forsøkt å finne et terapeutisk vindu for amitriptylin i smertebehandlingen (3). En heterogen gruppe av 85 pasienter med kronisk smerte av ulik etiologi (ikke kreft) ble behandlet med 10, 25, 50 eller 100 mg amitriptylin daglig. Utprøverne konkluderer med at det var en tendens til optimal analgetisk effekt ved døgndosen 25 mg, men studien hadde for lite styrke til å påvise signifikante forskjeller. Doseringen som trenges i smertebehandling vil variere og er generelt lavere enn doseringen ved depressive tilstander (2,4). Vanligvis vil 25 mg amitriptylin daglig være nok i behandlingen av nevrogene smerter, men ved idiopatiske smerter kan doseringen bli like høy som ved depresjon (4).

Spesifikke kombinasjoner av TCA og SSRI er blitt utprøvd ved ulike indikasjoner, men den sparsomme dokumentasjonen består overveiende av kasuistikker og små studier av kort varighet (5-13). Sikkerheten av kombinasjonsbehandling, særlig langvarig behandling, er ikke godt dokumentert, men vi har heller ikke funnet gode holdepunkter for at slike kombinasjoner er problematiske. Noen mener at kombinasjonsbehandling med både SSRI og TCA ikke er første valg og det er blitt foreslått at monoterapi med et TCA, som behandler både smerter og psykiatriske symptomer, bør vurderes (14,15).

Selektive serotoninreopptakshemmere interfererer med legemiddelmetabolisme via cytokrom P450 systemet og kan ved bestemte kombinasjoner føre til farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner. Medikamentgruppene SSRI og TCA er heterogene når det gjelder disse interaksjonene. Generelt ser man at serumverdiene av TCA blir høyere når disse medikamentene kombineres med SSRI. Antikolinerge bivirkninger/hjertetoksisitet kan bli et problem ved høye serumverdier av TCA (7,10). Når man føyer til et TCA til et behandlingsregime med en SSRI må det trisykliske antidepressivet doseres lavere i bestemte tilfeller.

Fluoksetin hemmer CYP2D6 og samtidig bruk av 50 mg amitriptylin og 20 mg fluoksetin er assosiert med en fordobling av serumverdiene av amitriptylin, mens serumverdiene av den aktive metabolitten nortriptylin er økt med faktor 9 (16). Citalopram gitt i doser på 20 - 60 mg påvirker ikke plasmaverdier av amitriptylin/nortriptylin hos pasienter behandlet med amitriptylin (17), men gir økte serumverdier av desipramin, den aktive hovedmetabolitten av imipramin (18). Paroksetin er en potent hemmer av CYP2D6 og har blant SSRI den høyeste affiniteten for dette isoenzymet in vitro (19). Det forventes derfor også økte serumverdier av amitriptylin/nortriptylin når amitriptylin brukes sammen med paroksetin, men kliniske data om denne spesifikke kombinasjonen har vi ikke funnet. For andre TCA, desipramin og imipramin, har man funnet økte serumverdier (faktor 4 for desipramin) dersom disse medikamentene brukes sammen med paroksetin (20,21). Sertralin har vist å øke serumverdiene av enkelte TCA kun i beskjeden grad (21-23). Fluvoksamin har en beskjeden effekt på legemiddelmetabolisme via CYP2D6, men er en mer uttalt hemmer av CYP1A2 og 2C19 (19). Samtidig bruk av fluvoksamin og TCA (imipramin, amitriptylin, klomipramin) assosieres med økte serumverdier av de sistnevnte (19). Ved bruk av 100 - 200 mg fluvoksamin har man sett økninger i TCA-serumverdier opptil faktor 3 (24).

Når det gjelder farmakodynamiske interaksjoner bør man tenke på serotonergt syndrom, et klinisk bilde som oppstår ved overdreven økning av den serotonerge transmisjonen i det sentrale nervesystemet (25). Serotonergt syndrom er en sjelden bivirkning som hovedsakelig assosieres med kombinasjoner av legemidler som øker det intrasynaptiske/ekstracellulære serotoninnivået via forskjellige mekanismer (4,26). TCA og SSRI er ikke forskjellige med hensyn til denne mekanismen og risiko for serotonergt syndrom ved kombinasjon av disse medikamenttypene anses å være minimal (4). Serotonergt syndrom assosiert med kombinasjoner av TCA og SSRI er sjeldent, men er likevel blitt rapportert enkelte ganger (27-29).

Konklusjon Risikoen for at pasienter som behandles med kombinasjoner av TCA og SSRI utvikler serotonergt syndrom anses å være liten, men det foreligger enkelte rapporter som tyder på at dette er mulig. Bestemte kombinasjoner av SSRI og TCA fører til høyere plasmaverdier av sistnevnte (monitorering av plasmaverdiene anbefales). Kombinerer man amitriptylin med fluoksetin, paroksetin, eller fluvoksamin kan en lav dose amitriptylin (10 mg daglig) muligens være nok til smertebehandling. Dersom man vurderer å anvende et TCA som del av smertebehandlingen hos pasienter som bruker en SSRI fra før i forbindelse med depresjon, anses det som naturlig at man også gjør en vurdering om SSRIen kan seponeres og erstattes av monoterapi med et TCA, fortrinnsvis amitriptylin.

Referenser:
  1. Feuerstein TJ. Antidepressiva zur Therapie chronischer Schmerzen - Metaanalyse. Schmerz 1997; 11 (3): 213-26.
  2. Bryson HM, Wilde MI. Amitriptyline. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain states. Drugs and aging 1996; 8 (6): 459-76.
  3. Brenne E, Van der Hagen K, Mæhlum E. Behandling av pasienter med kroniske smerter med amitriptylin. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 3491-6.
  4. Spigset O, Avdeling for legemidler, seksjon klinisk farmakologi, Regionsykehuset i Trondheim. pers. medd. 29.11.99.
  5. Levitt AJ et al. Do depressed subjects who have failed both fluoxetine and a tricyclic antidepressant respond to the combination? J Clin Psychiatry 1999; 60 (9): 613-6.
  6. Barr LC et al. Addition of desipramine to serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1997; 154 (9): 1293-5.
  7. Preskorn SH et al. Fatality associated with combined fluoxetine-amitriptyline therapy. JAMA 1997; 277 (21): 1682.
  8. Goldenberg D et al. A randomized, double blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis & Rheumatism 1996; 39 (11): 1852-9.
  9. Bonin B et al. Fluoxétine et antidépresseurs tricyclique: tolérance clinique à courte terme de l'association. L'Encéphale 1996; 22 (3): 221-7.
  10. Szegedi A et al. Combination treatment with clomipramine and fluvoxamine: drug monitoring, safety, and tolerability data. J Clin Psychiatry 1996; 57 (6): 257-64.
  11. Browne M et al. The benefits of clomipramine-fluoxetine combination in obsessive compulsive disorder. Canadian Journal of Psychiatry 1993; 38 (4): 242-3.
  12. Seth R et al. Combination treatment with noradrenalin and serotonin reuptake inhibitors in resistant depression. British Journal of Psychiatry 1992; 161: 562-5.
  13. Rudorfer MV, Potter WZ. Combined fluoxetine and tricyclic antidepressants. Am J Psychiatry 1989; 146 (4): 562-4.
  14. Broch OJ, Institutt for farmakologi. Universitetet i Bergen. pers. medd. 30.11.99.
  15. Brørs O, Ullevål sykehus. Oslo. pers. medd. 28.11.99.
  16. El-Yazigi A et al. Steady-state kinetics of fluoxetine and amitriptyline in patients treated with a combination of these drugs as compared with those treated with amitriptyline alone. Journal of Clinical Pharmacology 1995; 35:1 p. 17-21.
  17. Baettig D, Bondolfi G, Montaldi S, Amey M, Baumann P. Tricyclic antidepressant plasma levels after augmentation with citalopram: a case study. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44 (4): 403-5.
  18. Gram LF et al. Citalopram: interaction studies with levomepromazine, imipramine, and lithium. Therapeutic Drug Monitoring 1993; 15 (1): 18-24.
  19. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: Interpretation of their interactions with selective serotonin reuptake inhibitors. Part I. Journal of Clinical Psychopharmacology 1996; (4):273-85. Part II. 1996; 16 (5): 345-55.
  20. Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK et al: Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not in poor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:349-355.
  21. Alderman J et al. Desipramine pharmacokinetics when coadministered with paroxetine or sertraline in extensive metabolizers. Journal of Clinical Psychopharmacology 1997; 17 (4): 284-91.
  22. Solai LK et al. Effect of sertraline on plasma nortriptyline levels in depressed elderly. Journal of Clinical Psychiatry 1997; 58 (10): 440-3.
  23. Preskorn SH et al. Pharmacokinetics of desipramine coadministered with sertraline or fluoxetine. Journal of Clinical Psychopharmacology 1994; 14 (2): 90-8.
  24. Stockley IH, editor. Drug Interactions 1998; 4th ed.: 829-30.
  25. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psych 1991; 148: 705.
  26. Gillman PK. Serotonin syndrome: history and risk. Fundam Clin Pharmacol 1998; 12: 482-91.
  27. WHOs bivirkningsdatabase 2.12.1999.
  28. Alderman CP, Lee PC. Comment: Serotonin syndrome associated with combined sertraline-amitriptyline treatment. Annals of Pharmacotherapy 1996; 30 (12): 1499-500.
  29. Weiner AL et al. Serotonin syndrome: case report and review of the litterature. Connecticut Medicine 1997; 61 (11): 717-21.