Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Topikal tretinoin og inflammatorisk tarmsykdom



Fråga: Henvendelse fra lege angående bruk av Zalna gel (klindamycin+tretinoin) hos en pasient med Crohns sykdom. Pakningsvedlegget sier «Bruk ikke Zalna: dersom du har en kronisk inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt).» Legen vil gjerne vite hvor relevant denne kontraindikasjonen er, og hva bakgrunnen er. Er systemisk absorpsjon ved topikal behandling med Zalna tilstrekkelig til å ha systemiske effekter?

Svar: I preparatomtalen (SPC) til Zalna er bruk hos pasienter med regional enteritt, ulcerøs kolitt eller tidligere antibiotika-assosiert kolitt kontraindisert (1).

Bakgrunnen for kontraindikasjonen om inflammatoriske tarmsykdommer er mulige systemiske effekter av tretinoin-komponenten i Zalna. Ved systemisk behandling med isotretinoin har det vært rapportert inflammatorisk tarmsykdom, inkludert regional ileitt, hos pasienter uten tidligere tarmsykdommer (2,3). Kontraindikasjonen for pasienter med tidligere antibiotika-assosiert kolitt er på grunn av mulige systemiske effekter av klindamycin (1).

Til tross for advarsler i preparatomtaler og publiserte kasuistikker er assosiasjonen mellom systemisk isotretinoin og inflammatoriske tarmsykdommer ikke tydelig. Det er vist en svak doseavhengig effekt mellom systemisk isotretinoin og utvikling av ulcerøs kolitt, men ikke Crohns sykdom. En studie viste også en redusert forekomst av inflammatoriske tarmsykdommer hos pasienter behandlet med isotretinoin (4). Forfatterne av en nylig publisert meta-studie konkluderte med at bruk av systemisk isotretinoin ikke øker risikoen for å utvikle ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom (5). Kronisk inflammatorisk tarmsykdom er ikke en kontraindikasjon for systemisk behandling med isotretinoin, men som en forsiktighetsregel bør pasienter som opplever blodig diaré seponere behandlingen (6).

Produsenten av Zalna oppgir selv i SPCen at den systemiske absorpsjonen av tretinoin og klindamycin er minimal. Plasmakonsentrasjonen av tretinion var under nedre kvantifiserbare grense (LLOQ) hos 50-90 % av pasientene på ethvert gitt målepunkt etter 14 påfølgende daglige påføringer med cirka 4 gram Zalna (n=12). Den nedre kvantifiserbare grensen var 1 ng/ml, og de personene med verdier over LLOQ hadde verdier fra 1 ng/ml til 1,6 ng/ml. Plasmakonsentrasjonene til de viktigste tretinoin-metabolittene, 13-cis-retinoinsyre og 4-okso-13-cis-retinoinsyre, var henholdsvis 1,0-1,4 ng/ml og 1,4-6,5 ng/ml (1). De to metabolittene er bedre kjent under navnene isotretinoin og 4-okso-isotretinoin (6). Ved systemisk behandling av akne med isotretinoin med gjennomsnittlig dosering 0,75-1,0 mg/kg/dag, er tilsvarende plasmakonsentrasjoner av isotretinoin 404 +/- 142 ng/ml mens 4-oxo-isotretinoin-nivåene er 1-2 ganger høyere enn dette (7).

KONKLUSJON
Kontraindikasjonen for bruk av Zalna gel til pasienter med inflammatorisk tarmsykdom skyldes mulige systemiske tretinoin-effekter. Assosiasjonen mellom tretinoin og inflammatoriske tarmsykdommer er ikke entydig, og for systemisk isotretinoin er dette en forsiktighetsregel i stedet for kontraindikasjon. Produsenten oppgir selv at den systemiske absorpsjonen av tretinion fra Zalna er minimal. Basert på dette vurderer vi at Zalna gel kan brukes ved Crohns sykdom, men at behandlingen avsluttes i tilfelle pasienten får hemorragisk diaré.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zalna. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. juli 2016).
  2. Micromedex® 2.0 (online). Isotretinoin (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. februar 2017).
  3. McEvoy GK, editor. Isotretinoin. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (9. juni 2017).
  4. Bauer LB, Ornelas JN et al. Isotretinoin: controversies, facts, and recommendations. Expert Rev Clin Pharmacol 2016: 1-8.
  5. Lee SY, Jamal MM et al. Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28(2): 210-6.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm kapsler. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. september 2014).
  7. Almond-Roesler B, Blume-Peytavi U et al. Monitoring of isotretinoin therapy by measuring the plasma levels of isotretinoin and 4-oxo-isotretinoin. A useful tool for management of severe acne. Dermatology 1998; 196(1): 176-81.