Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Immunsuppressiv behandling ved tidligere malignt melanom



Fråga: Spørsmål fra sykehuslege angående pasient med inflammatorisk tarmsykdom og behov for immunsuppresjon. For mer enn 15 år siden fikk pasienten fjernet atypisk naevuscelletumor med begynnende malignt melanom. In situ. Ikke frie render ved første eksisjon, frie render ved neste eksisjon. Spørsmålsstiller er skeptisk til bruk av TNF-alfa-hemmer og tiopuriner (eksempelvis azatioprin) hos denne pasienten, men ønsker informasjon med hensyn til metotreksat.

Svar: Malignt melanom Forsiktighet rundt bruk av immunsuppressivum hos den aktuelle pasienten må bunne i frykt for en latent metastase eller kunnskap om at pasienter med tidligere malignt melanom har en øket risiko for nytt tilfelle av malignt melanom eller annen kreftsykdom.

Metastaser fra malignt melanom ses hyppigst til regionale lymfeknuter, mens fjernmetastaser forekommer i hud, lunger, lever, skjelett, mage/tarm og hjerne. De fleste tilbakefall skjer i løpet av de første tre årene, men i sjeldne tilfeller er det beskrevet mer enn 30 års latenstid før metastasene manifesterer seg. Risiko for tilbakefall er relatert til primærtumors tykkelse (1).

Personer med lys hudtype har øket risiko for malignt melanom og det fins også familiær opphopning av melanom knyttet til ulike genfeil. Ved mistanke om slik genfeil bør personen henvises til genetisk utredning. Personer med økt risiko for malignt melanom med eller uten påvist genfeil må følges opp med målrettede undersøkelser med hensikten tidlig diagnostikk og behandling av malignt melanom, for å bedre prognosen (2).

Metotreksat og malignt melanom
Preparatomtalen til metotreksat omtaler ikke kreftfare generelt eller malignt melanom spesielt (3).

I en australsk kohortstudie fra 2008 (n=459) beregnes en generell 50 % forhøyet risiko for malign sykdom hos metotreksatbehandlede pasienter med revmatoid artritt sammenlignet med en frisk normalbefolkning og en tre ganger forhøyet risiko for melanom (standardisert insidensratio 3,0, 95% konfidensintervall 1,2-6,2) (4). Sammenligninger med en frisk kontollgruppe er imidlertid mindre interessant i denne sammenheng. Generelt har det vist seg vanskelig å vurdere sammenheng mellom risiko for malignitet, inkludert malignt melanom, og bruk av legemidler som metotreksat (og andre immunsuppresiva) hos pasienter med underliggende sykdom som i seg selv kan tenkes å gi økt slik risiko (5).

Forfatterne av en fersk svensk registerbasert retrospektiv kohortstudie, som inkluderte 101 169 metotreksateksponerte og 505 090 kontroller i en 9-års periode, undersøker risiko for kutant malignt melanom ved behandling med metotreksat. Konklusjonen er at en finner en liten men signifikant øket risiko for kutant malign melanom blant pasienter eksponert for metotreksat (6).

Annen immunsupprimerende behandling og kreftrisiko
Vi har ikke funnet studier som ser på risiko for nytt malignt melanom ved bruk av ulike immunmodulerende legemiddel hos personer med tidligere malignt melanom og kan ikke rangere risiko ved ulike legemidler.

Kliniske studier har vist at risiko for hudkreft øker generelt med mer effektiv immunsuppresjon og med behandlingsvarighet. Risiko for utvikling av malignt melanom øker likevel bare med 2-4 ganger ved aggressiv immunsuppresjon i en transplantert befolkning i forhold til i normalbefolkningen, mens risiko for ikke-melanom hudkreft øker betydelig mer (7).

I preparatomtalene til både azatioprin, infliksimab og adalimumab nevnes øket risiko for hudkreft inkludert melanom i forsiktighetsreglene men ikke som kontraindikasjon (8).

RELIS har tidligere drøftet flere problemstillinger rundt kreft og bruk av immunsupprimerende legemidler som TNF-alfa hemmere og azatioprin hos personer med tidligere kreftsykdom (5, 9). En slår fast at eksisterende dokumentasjon for TNF-hemmere og risiko for kreft er motstridende. Studier er gjort på ulike diagnosegrupper, med varierende design og varighet. Det benyttes ulike metoder for å beregne risiko slik at det er vanskelig å sammenlikne funn. Personer med gjennomgått kreftsykdom er som regel ekskludert fra studier slik at har sparsomt med informasjon om disse.

En annen forfatter konkluderer (kun abstrakt) med at behandling av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom og tidligere malignitet må vurderes på individuelt fra kasus til kasus. Faktorer som tid fra ferdigbehandling, alvorlighetsgrad, subtype av kreft må vurderes og en må være spesielt oppmerksom på krefttyper med fare for sent metastasering som blant andre melanom. Metotreksat nevnes her som et middel som kan fremstå som trygt (10).

RELIS har vært i kontakt med overlege ved kreftavdeling. På bakgrunn av referert informasjon om histologi av pasientens melanom, mener overlegen dette kun må regnes som et forstadium, og anbefaler at en bruker det immunsuppressive middelet som ansees som best for behandling av pasientens Crohns sykdom (11).

KONKLUSJON
RELIS har ikke funnet studier som ser på risiko for nytt malignt melanom ved bruk av ulike immunmodulerende legemidler hos personer med tidligere malignt melanom. Tidligere melanom er ikke angitt som kontraindikasjon for behandling med metotreksat, azatioprin, adalimumab eller infliksimab. RELIS mener at den aktuelle pasienten bør behandles med det middelet som ansees mest hensiktsmessig i forhold til Crohns sykdom.

Referenser:
  1. Geisler J, Bachmann I et al. Malignt melanom –diagnostikk, behandling og oppfølging i Norge. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:2154-8
  2. Helsedirektoratet. Maligne melanomer – handlingsprogram. IS-2489. www.Helsedirektoratet.no. Publisert 8. september 2016.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methrotrexate Teva. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27.03.2017).
  4. Buchbinder R, Barber M et al. Incidence of melanoma and other malignancies among rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum 2008; 59(6): 794-9.
  5. RELIS database 2012; spm.nr. 4114, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. Polesie S, Gillstedt M. Methotrexate treatment and risk for cutaneous malignant melanoma: a retrospective comparative registry-based cohort study. Br J Dermatol. 2016.
  7. Tufaro A, Azcoury S et al, Rising incidence and aggressive nature of cutaneous malignancies after transplantation: An update on epidemiology, risk factors, management and surveillance. Surg Oncol. 2015 (4):345-52.
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Imurel (Sist oppdatert: 14. februar 2017). b. Remicade ( Sist oppdatert: 21. mars 2012) c. Humira (Sist oppdatert: 21. februar 2017) http://www.legemiddelsok.no/
  9. RELIS database 2016; spm.nr. 10786, RELIS Vest. (www.relis.no)
  10. Cosnes J. What Should Be Done in Inflammatory Bowel Disease Patients with Prior Malignancy? (Abstract) Dig Dis. 2017;35(1-2):50-55.
  11. Overlege Kreftavdelingen, HUS, pers, medd. 16. mai 2017.