Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hyponatremi som legemiddelbivirkning



Fråga: Spørsmål fra lege i allmennpraksis angående kvinnelig pasient midt i 60-årene med uspesifikke symptomer i form av ustøhet, kulde-varmefølelse, tendens til hyperventilering, kvalme og generell uvelhet. Hun brukte følgende legemidler; fenoksymetylpenicillin, diklosacillin, zolpidem (Stilnoct), alendronat, Calcigran Forte, amlodipin og valsartan (Exforge). Pasienten ble hospitalisert 2 døgn etter konsultasjonen og det ble funnet hyponatremi på 123 mmol/L. Kvinnen ble diagnostisert med medikamentelt utløst hyponatremi. Hvordan vurderer RELIS sannsynlighetsgraden for at medikasjonen hennes, enkeltlegemidler eller kombinasjonsbehandling kan gi en så alvorlig og symptomgivende hyponatremi?

Svar: Blant legemidlene pasienten bruker er det valsartan som er assosiert med hyponatremi. De øvrige legemidlene er ikke kjent for å kunne gi denne bivirkningen (1).

Generelt om hyponatremi
Hyponatremi deles inn i ulike grader, og disse grensene er ofte brukt:
-Lett: 130-136 mmol/L
-Moderat: 125-129 mmol/L
-Alvorlig: < 125 mmol/L (2)

Hyponatremi er den vanligste elektrolyttforstyrrelsen i klinisk praksis og er assosiert med lengre sykehusopphold, økt mortalitet og morbiditet. Årsaken er ofte multifaktoriell og tilstanden rammer særlig eldre pasienter (2).

Patofysiologien for hyponatremi involverer en eller flere av følgende faktorer
-Manglende suppresjon av antidiuretisk hormon (ADH) sin sekresjon eller effekt
-Polydipsi og/eller
-Ernæringssvikt (protein/salt)

En gruppe europeiske leger med erfaring i å håndtere hyponatremi har utformet et konsensusdokument med behandlingsråd. Til tross for mangel på klare retningslinjer og anbefalinger på feltet, fant de at det var stor enighet om hvordan hyponatremi skulle utredes og behandles (3). Flere gode norske oppslagsverk som omtaler årsaker til, utredning og behandling av hyponatremi, er tilgjengelig i nettversjon, og en fins også i lommeversjon (2,4).

Legemiddelindusert hyponatremi
En rekke legemidler kan medvirke til utvikling av hyponatremi via ulike mekanismer, blant annet tiazider, antiepileptika, cytostatika, opioider, antidepressiva, antipsykotika, amiodaron, NSAIDS, teofyllin, ACE-hemmer/angiotensin II reseptorblokkere og protonpumpehemmere (2).

Hyponatremi er mest studert hos hospitaliserte pasienter, men en gruppe forfattere publiserte i 2013 en epidemiologisk studie med 5179 inkluderte personer. I denne studien fant en at hyponatremi (125-135 mmol/L) var den vanligste elektrolyttforstyrrelsen hos hjemmeboende personer, med en prevalens på henholdsvis 6,1% (55-64 år), 5,9% (65-74 år) og 11,6% > 75 år. Diabetes mellitus, bruk av antiepileptika, benzodiazepiner, tiazider og kaliumsparende diuretika var alle risikofaktorer for hyponatremi (5).

En annen publikasjon som tar for seg en sykehuspopulasjon (n=1060) av pasienter > 65 år fant en insidens av hyponatremi på 27,55% og alvorlig hyponatremi hos 5,94%. Faktorer som var signifikant og uavhengig assosiert med alvorlig hyponatremi var legemiddelbruk (tiazider, spironolakton, protonpumpehemmere, AT2-blokkere), alder 75-85 år, økt vanninntak, ernæringssonde, oppkast, cirrhose og hyperhidrose. Bruk av AT2-blokkere var assosiert med en økt risiko på 4,097 i forhold til kontrollgruppen uten hyponatremi. En fant en større andel kvinner enn menn med alvorlig hyponatremi (6).

Valsartan og andre angiotensin II reseptor blokkere (AT2blokkere/ARB)
AT2-blokkere blokkerer angiotensinreseptorene selektivt og hemmer derved en rekke effekter av angiotensin II i ulike vev. Dette gir en rekke effekter inkludert redusert frisetting av aldosteron med økt utskillelse av natrium og vann (7).

Preparatomtalen til Exforge (amlodipin og valsartan) angir hyponatremi som en mindre vanlig bivirkning (1-0,1%) (1a), men preparatomtalen til valsartan angir hyponatremi sombivirkning med ukjent frekvens (1b).

En tyrkisk forfatter og flere japanske forfattere har publisert kasuistikker som beskriver eldre personer med hyponatremi ved bruk av kombinasjon av AT2-blokkere og tiazider (8,9). Ved litteratursøk finner vi utover dette lite spesifikk informasjon om hyponatremi og bruk av valsartan og generelt om AT2-blokkere.

Interaksjonssøk
Ved interaksjonssøk finner vi ingen legemiddelinteraksjoner av betydning for hyponatremi (10,11).

Bivirkningssøk
Ved søk i den internasjonale bivirkningsdatabasen finner vi et 250-talls meldinger om hyponatremi ved bruk av valsartan. Av disse meldingene er ca 2/3 hos kvinner og > 45% med alder > 75 år, i flere av meldingene er det også brukt andre legemidler som kan bidra til hyponatremi (12).

RELIS presiserer at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn, og data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

VURDERING
Hyponatremi er en kjent, mindre vanlig bivirkning ved flere legemidler, inkludert angiotensin II blokkere som valsartan. Ingen av de andre legemidlene pasienten bruker er kjent for å kunne gi hyponatremi. Litteratur som beskriver hyponatremi som bivirkning av valsartan er likevel sparsom og ofte er andre legemidler som tiazider involvert. Hyponatremi har ofte multifaktoriell årsak. Hos den aktuelle pasienten kan faktorer ved klinisk situasjon som infeksjon, og andre risikofaktorer (kvinne, økt alder) øke risiko for hyponatremi som bivirkning. Selv om hyponatremi synes å være sjelden bivirkning ved bruk av valsartan kan den være alvorlig og av den grunn viktig å være oppmerksom på.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Exforge (Sist oppdatert: 5. august 2015) b. Valsartan (Sist oppdatert: 20. januar 2017) c. Apocillin (Sist oppdatert: 18. september 2016) d. Diclocil (Sist oppdatert: 19. november 2013) e. Zolpidem (Sist oppdatert: 2. juli 2017) f. Calcigran Forte (Sist oppdatert: 5. januar 2017) g. Alendronat (Sist oppdatert: 14. juni 2016) h. Amlodipin (Sist oppdatert: 9. august 2016) http://www.legemiddelsok.no/
  2. Nasjonal veileder i endokrinologi. Hyponatremi og SIADH. http://www.endokrinologi.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2016)
  3. Wehling M, Ashton C et al. Filling the Gap - Improving Awareness and Practice in Hyponatraemia and the Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH) in the Older Patient: A European Consensus View. Drug Res (Stuttg). 2017;67(1):5-12
  4. Tazmini K. Elektrolyttveilederen. http://diakonhjemmetsykehus.no (Publisert: Januar 2014)
  5. Liamis G, Rodenburg EM et al. Electrolyte disorders in community subjects: prevalence and risk factors. Am J Med. 2013;126(3):256-63.
  6. Correia L, Ferreira R et al. Severe hyponatremia in older patients at admission in an internal medicine department. Arch Gerontol Geriatr. 2014 ;59(3):642-7.
  7. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L8.6.2 Angiotensin II-reseptorantagonister. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 25. januar 2017).
  8. Yamada H, Asano T et al. Combination Therapy of Angiotensin II Receptor Blocker and Thiazide Produces Severe Hyponatremia in Elderly Hypertensive Subjects. Internal Medicine 2014; 53(7):749-52
  9. Cakir M. Significant hyperkalemia and hyponatremia secondary to telmisartan/hydrochlorothiazide treatment. Blood Press. 2010;19(6):380-2.
  10. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 29. juni 2017).
  11. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. juni 2017).
  12. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 29. juni 2017).