Psykofarmaka og bivirkninger
Fråga: 41 år gammel mann med tilbakevendende depresjoner behandles med litium, klorpromazin og man har nylig startet med fluoksetin (50 mg daglig). Pasienten får en rekke bivirkninger (uvel, kvalm, diare, nedsatt apetitt, insomni, følte seg ør, nedsatt kognitiv evne, angst) etter fire dagers behandling med fluoksetin. Pasienten seponerer all medisinering på egen hånd. Medisineringen startes igjen ca. 3 uker senere, med lavere dose fluoksetin. Bivirkningene kom tilbake, men mindre uttalt. Pasienten har brukt fluoksetin for åtte år siden uten disse problemene. Er dette bivirkninger av fluoksetin? Spiller legemiddelinteraksjoner en rolle? Kan den lange halveringstiden på en av metabolittene av fluoksetin forklare hvorfor bivirkningene kom tilbake på en beskjeden dose? Hvor stor sjanse er det for at et annet SSRI kan være hensiktsmessig?
Svar: De fleste av symptomene som beskrives er vanlige bivirkninger assosiert med SSRI (1). Kvalme og oppkast er de vanligst rapporterte bivirkninger, oftest initialt. Diaré, svette og vekttap forekommer også relativt ofte. Svimmelhet og insomni er vanlige sentralnervøse bivirkninger. Det virker derfor som om den mest nærliggende forklaringen for pasientens symptomer er bivirkninger av fluoksetin. Slike bivirkninger kan være forbigående, men Rusdal og Matheson nevner at dette langt fra alltid er tilfelle (1). Det nevnes i brevet at pasienten har fått 200 mg i løpet av fire døgn, som er litt mye til å være en startdose. Vi antar at dette kan ha spilt en rolle for bivirkningene av fluoksetin. Som antydes i brevet har fluoksetin og den aktive metabolitten norfluoksetin svært lang halveringstid, og noen uker etter seponering vil det derfor fortsatt være betydelig farmakologisk aktivitet. Dette kan være forklaringen på at pasienten opplevde bivirkninger i den medikamentfrie perioden.
Det er holdepunkter for at litium kan øke insidensen og graden av serotonerge bivirkninger. Litium øker presynaptisk dannelse, lagring og frigjøring av serotonin (2,3). Det er beskrevet at litium kan utløse serotonergt syndrom når det brukes samtidig med andre medikamenter som øker den serotonerge transmisjonen i det sentrale nervesystemet (4). På en annen side er det beskrevet at SSRI kan forverre bivirkninger assosiert med litium (bl. a. svakhet, tremor, tørst, forvirring) (5). Flere tilfeller av nevrotoksisitet er beskrevet ved samtidig bruk av fluoksetin og litium (2,5). Det er også rapportert at fluoksetin kan øke serumverdier av litium via en ukjent mekanisme (2,5,6). Det anbefales derfor at litiumkonsentrasjonen monitoreres nøye. Litiumtoksisitet kan imidlertid være økt uten at litiumverdiene er blitt høyere (2,5,6).
Klorpromazin hemmer cytokrom P450 2D6 in vitro (7). Det er teoretisk mulig at en eventuell hemming av dette isoenzymet bidrar til økte konsentrasjoner av fluoksetin, og dermed til bivirkninger. Det uklart hvor stor klinisk relevans dette har. Dessuten bruker pasienten en lav dose klorpromazin.
Konklusjon: Symptomene som beskrives hos denne pasienten passer godt med vanlige SSRI bivirkninger. Legemiddelinteraksjoner kan muligens forklare hvorfor pasienten ikke hadde de samme bivirkningene med fluoksetin tidligere. Dersom pasientens bivirkningsplager ikke kan reduseres til akseptabelt nivå ved dosereduksjon, anbefales det at terapi med et antidepressivum med mindre serotoninreopptakshemming, f. eks. et tricyklisk antidepressivum (ikke klomipramin), vurderes. Det kan ikke utelukkes at pasienten kan ha nytte av et annet SSRI uten å få de samme bivirkningene, men da bivirkningene og den farmakodynamiske interaksjonen er klasseeffekter, må man generelt regne med at liknende problemer kan oppstå ved bytte til et annet SSRI.
Referenser:- Rusdal L, Matheson I. Selektive serotoninreopptakshemmere og bivirkninger. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 3706-13.
- Drugline database (Sverige) 1994; sp.nr. 10257.
- Feldman RS, Meyer JS, Quenzer LF, ed. Principles of neuropsychopharmacology 1997: 853-4.
- Gillman PK. Serotonin syndrome: history and risk. Fundam Clin Pharmacol 1998; 12: 482-91.
- Drugdex, Drug Evaluations. Fluoxetine. Micromedex database 09/99; vol. 103.
- Stockley IH. Drug Interactions 1996; 4th ed.: 641-2.
- Shin JG, Soukhova N, Flockhart DA. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. Abstract. Drug Metabolism & Disposition 1999; 27 (9): 1078-84.